Negli USA l’immunizzazione con i tossoidi tetanico e difterico ha costituito un cardine dei programmi di immunizzazione per più di 50 anni. Nel corso dello scorso decennio, i casi di tetano sono stati tra i 35 e i 50 per anno (34) mentre quelli di difterite da 1 a 5 per anno.(25) A fronte di questo evidente successo si rende necessaria una risposta ad importanti domande inerenti l’attuale e futura politica vaccinale.

Pierce Gardner MD
Department of Medicine, State University of New York at Stony Brook, NY
Infectious Diseaese Clinics of North America

Vol 15 N.1 – marzo 2001

Epidemiologia del tetano
Implicazioni politiche
Ripercussioni organizzative
Implicazioni di strategia

Mettere in discussione le attuali raccomandazioni ACIP circa i booster a cadenza decennale di tossoide difterico-tetanico (1), uno standard basilare per decenni della politica vaccinale rivolta agli adult,i è come attaccare l’"apple pie" o la maternità. Tuttavia, è doveroso da parte nostra esaminare i dati epidemiologici al fine di identificare gli ingredienti essenziali del successo e modificare le pratiche che risultino non necessarie, inutili o pericolose.

Dal 1975, i casi notificati di tetano negli USA sono stati meno di 100 per anno; nell’ultimo decennio sono stati in media meno di 50 per anno. (34) Il tetano è diventato quindi una malattia rara, collocandosi per frequenza dopo il botulismo, la brucellosi, la lebbra, la febbre delle Montagne Rocciose ed il tifo. Tale felice situazione può essere attribuita a diversi fattori che includono la diminuita esposizione ambientale al bacillo tetanico, il miglioramento nella gestione delle ferite a rischio e l’immunizzazione universale dei bambini e dei militari. Il contributo relativo dei booster decennali di Td appare piccolo comunque, come evidenziato dal fatto che la riduzione dell’incidenza della malattia si è verificata nonostante la forte evidenza sierologica che la maggior parte degli adulti (e i loro medici) non avevano aderito alle raccomandazioni relative ai booster. (17) Poiché il ciclo di immunizzazione primaria induce un’eccellente memoria immunologia, le dosi booster verosimilmente danno esito ad una vivace risposta anticorpale anamnestica anche quando trascorrono intervalli di 20 e più anni dall’ultima dose.(32) Perciò un livello di antitossina inferiore a 0,01 UI/ml (il livello comunemente considerato come protettivo) può attestare sia (1) che un soggetto non ha mai ricevuto un ciclo primario di tossoide tetanico sia (2) che non ha ricevuto booster nell’ultimo decennio. (17)

Uno studio sierologico nazionale di popolazione condotto tra il 1988 ed il 1991 ha rilevato che l’evidenza sierologica di immunità passa dall’80% nelle persone tra i 6 e i 39 anni al 28% nelle persone di 70 anni e oltre. (17)

Da uno studio nazionale basato su intervista solo il 27% - 36% dei soggetti di 65 anni e più riferiva di aver eseguito una vaccinazione antitetanica nel corso dei 10 anni precedenti . (10) Più del 90% del piccolo numero di casi residui negli USA si verifica in individui che non ricordano il proprio stato immune o riferiscono di non aver ricevuto un ciclo completo di immunizzazione primaria. (10)

Perciò, nonostante l’evidenza sierologica che una grande quota di adulti è suscettibile, il tetano appare una malattia rara tra individui che abbiano completato in qualsiasi epoca precedente il proprio ciclo primario di vaccinazione. (tab.1) Tale evidenza epidemiologica suggerisce fortemente che il titolo standard di antitossina di 0.01UI/ml considerato protettivo non è in realtà affidabile come prova di immunizzazione primaria completa in termini di predittività rispetto alla protezione dalla malattia.

Ulteriore prova dell’effetto protettivo a lungo termine del ciclo di vaccinazione primaria è la lunga durata dell’effetto di riduzione della severità della malattia. Revisionando più di 20 anni di dati del CDC (7, 8, 9, 10, 19, 27) l’autore non rilevava decessi per tetano a carico di soggetti che avessero in qualsiasi epoca completato il ciclo primario di vaccinazione.

L’immunizzazione universale con DTP dei bambini ha quasi del tutto eliminato il tetano pediatrico (tranne che tra i bambini immigranti ed altre sacche di popolazione con offerta vaccinale insufficiente) ed il tetano è diventato prevalentemente una malattia degli adulti mai completamente immunizzati.

Oltre alle ferite traumatiche acute, speciali fattori di rischio sono rappresentati dall’uso di droghe per via iniettiva e dalle ferite croniche.

Deve essere sottolineato che le prescrizioni circa l’uso del tossoide tetanico e delle immunoglobuline nel trattamento delle ferite a rischio rimangono valide (10) e non devono essere compromesse dalla riduzione della frequenza dei booster decennali.

Al fine di ridurre ulteriormente la frequenza di tetano negli USA, l’obiettivo delle attività di immunizzazione dovrebbe consistere nella rigorosa verifica che tutti i bambini ricevano lil ciclo completo di vaccinazione (compreso il booster in adolescenza) e che ciascun adulto abbia ricevuto una serie primaria di almeno tre dosi di tossoide tetanico. Questo può essere più facilmente realizzato incorporando routinariamente l’anamnesi immunitaria in ciascuna occasione di contatto con i pazienti (es. accessi al pronto soccorso, ospedali, ambulatori medici). Dato che le raccomandazioni mirate età specifiche hanno maggior successo e sono più facilmente applicabili, l’ACIP (6) e l’American College of Physicians ACP (2) hanno cercato di aumentare la copertura degli adulti adottando una politica che prevede il 50° compleanno come data speciale per revisionare la storia vaccinale complessiva ed effettuare le vaccinazioni appropriate, compreso il ciclo primario di Td o i booster, se indicati. Poiché l’età per l’immunizzazione universale antinfluenzale è attualmente stata abbassata a 50 anni (ed anche le raccomandazioni per la vaccinazione antipneumococcica potranno orientarsi in tal senso), essa diviene un occasione opportuna per migliorare i livelli di copertura vaccinale per ciascuna di queste vaccinazioni.

Una volta che gli individui hanno completato i cicli di immunizzazione primaria, la politica dei booster decennali viene ad offrire una copertura aggiuntiva marginale e non è supportata da accurati studi sul rapporto costi-benefici che indicano invece un eccessivo costo quando confrontata con altre misure preventive. (3, 22) Perciò, L’ACP (2) e L’American Academy of Family Practice hanno proposto, come prudente alternativa, quella di focalizzarsi sull’assicurare il completamento della serie primaria (compreso il booster in adolescenza) seguito da un singolo booster ad un’età compresa tra i 50 ed i 65 anni.

Alcuni auspicati vantaggi che possono derivare da tale politica sono:

• Miglioramento della compliance rispetto alle raccomandazioni età specifiche ed una schedula semplificata che favorisce i livelli di copertura
• Migliore accettazione delle raccomandazioni se basate su dati epidemiologici ed analisi costo-beneficio piuttosto che sulla tradizione
• Riduzione degli effetti avversi derivanti dall’iperimmunizzazione

Td e tossoide tetanico sono utilizzati pressoché esclusivamente negli adulti, e negli USA ogni anno vengono distribuite circa 16 milioni di dosi. (34) Si stima che circa metà sia erogata come somministrazione routinaria di booster decennali e l’atra metà sia utilizzata nella gestione delle ferite a rischio di tetano.

Circa 36 milioni di accessi al pronto soccorso per traumi ogni anno negli USA suggeriscono che una maggiore quota di Td e TT potrebbe essere somministrata in tali sedi.

Sono associati ad un aumento di incidenza e severità delle reazioni ai booster di Td il numero di dosi precedenti, un intervallo breve rispetto alla dose precedente di tossoide, la presenza di adiuvanti, la somministrazione sottocutanea piuttosto che intramuscolare, e l’anamnesi positiva per reazione locale o sistemica severa. (13, 15, 20, 23, 24, 30)

La maggior parte (50-85%) dei soggetti che ricevono Td riporta dolore o gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione, ed il 25-30% sviluppa edema ed eritema. Reazioni locali vistose si verificano in meno del 2% dei vaccinati. Vere reazioni di Arthus con dolore locale ed edema esteso si verificano tra le 2 e le 8 ore dopo l’iniezione, sono poco comuni e si associano a livelli di antitossina marcatamente elevati in individui che hanno ricevuto multiple dosi booster.

Oltre alle reazioni locali si possono avere reazioni regionali (adenopatia) e sistemiche (es. febbre, cefalea, malessere), ma raramente sono severe.

Rari, ma più seri eventi avversi comprendono reazioni allergiche severe (anafilassi, con una frequenza di circa 1.6 per milione di dosi) e neuropatia periferica, specialmente a carico del plesso brachiale. Il Vaccine Safety Committee dell’Institute of Medicine (33) ha concluso che l’evidenza ha dimostrato una reazione causale tra tossoide tetanico e neuropatia del plesso brachiale con una frequenza da 0.5 ad 1 caso ogni 100.000 riceventi. I casi risultavano associati con booster frequenti.

In aggiunta, è stata ben documentata la Sindrome di Guillain-Barrè, con riaccensione della malattia in seguito a ripetute iniezioni di tossoide tetanico, benché l’incidenza non sia ritenuta essere superiore a 0.4 casi per milione. Tuttavia, se si moltiplica la frequenza di tali rare ma serie reazioni con le circa 16 milioni di dosi di Td e TT effettuate ogni anno negli USA, il totale di eventi severi (25.6 eventi allergici severi, 80-160 casi di neurite del plesso brachiale, 6.4 casi di Sindrome di Guillain-Barrè per anno) supera di gran lunga il numero di casi di tetano (35-50 per anno).

Einstein un tempo affermò "tutto dovrebbe essere fatto nel modo più semplice possibile, non nel più semplice". Il nostro obiettivo nell’approntare una politica di booster dovrebbe consistere nel trovare l’equilibrio ottimale tra il conferire protezione nei confronti della malattia ed evitare reazioni avverse. Due elementi di verità risultano particolarmente pertinenti in tale considerazione. Innanzitutto il completamento della serie primaria di tossoide tetanico conferisce un elevato grado di protezione nei confronti della malattia e dà al ricevente un beneficio a lungo termine riducendo l’incidenza e la severità della malattia. Inoltre, gli eventi avversi che seguono i booster di Td o TT sono correlati alla frequenza dei booster e alla preesistenza di antitossina. L’iperimmunizzazione conferisce un trascurabile incremento di protezione al costo di un rischio per il paziente.

Perciò una politica vaccinale ottimale dovrebbe mirare ad incrementare i tassi di immunizzazione primaria completa negli adulti e nei bambini e nel ridurre il numero delle dosi booster. La politica di booster che meglio aderisce a tali principi (e che ha un miglior rapporto costo-efficacia) consiste nell’eseguire un singolo booster in età compresa tra i 50 ed i 65 anni. (3, 22).

La disponibilità di un vaccino acellulare antipertosse sicuro e immunogeno per adulti richiede delle raccomandazioni circa il suo utilizzo. La pertosse negli adulti ha una mortalità trascurabile e non può essere considerato responsabile per più di un quarto dei casi di sindrome di tosse cronica in giovani adulti (26-29). Genitori e personale a contatto con i bambini costituiscono un mezzo importante di trasmissione della pertosse ai bambini piccoli che a loro volta rappresentano il gruppo con la morbilità e mortalità più elevata (1). Nel caso che ulteriori studi dovrebbero confermare la sicurezza e immunogenicità del vaccino acellulare negli adulti, il suo utilizzo potrebbe essere raccomandato per l'immunizzazione degli adolescenti, il controllo di epidemie e di chi lavora con bambini. Prioritario è la valutazione della sicurezza del vaccino in gravidanza, e della protezione derivante dagli anticorpi materni dei neonati nei primi mesi di vita. Sono necessari ulteriori studi per valutare l'incidenza della malattia nelle diverse classi di età, l'efficacia del vaccino anche sotto il profilo dell'analisi costi-benefici, l'importanza della vaccinazione degli adulti per quanto concerne lo sviluppo di una immunità di gregge e il ruolo nell'epidemiologia delle malattia di alcuni categorie professionali come insegnanti, operatori sanitari, ecc.
Alcuni esperti sostengono l'immunizzazione di tutti gli adulti con vaccino antipertosse acellulare con l'obbiettivo di ridurre l'incidenza della pertosse nei giovani adulti, creare una immunità di gregge riducendo in questo modo la trasmissione della Bordetella pertussis e forse arrivando un giorno alla eradicazione della pertosse. Visto che si effettuano i richiami decennali della vaccinazione Td e vista la possibilità della combinazione con il vaccino antipertosse acellulare nella formulazione pediatrica del vaccino, è comprensibile considerare la combinazione degli stessi antigeni in una formulazione per adulti. Comunque ci sono alcuni inconvenienti difficili da superare:

1. La durata dell'immunità sierologia in seguito alla vaccinazione antipertossica è relativamente breve rispetto all'immunità indotta dalla vaccinazione con i tossoidi del tetano e della difterite. Pertanto ci sarebbero necessari richiami a distanze più ravvicinati di dieci anni per ottenere una protezione efficace dalla pertosse.
2. La questione delle reazioni avverse in relazione della iperimmunizzazione con i tossoidi del tetano e della difterite (vedi paragrafo precedente) portano a ridurre le rivaccinazioni e piuttosto di incrementarle. Inoltre la scarsa adesione ai richiami decennali e gli studi costi-efficacia depongono decisamente per la introduzione di un richiamo unico a mezz'età. Se il richiamo unico a mezz'età dovesse diventare lo standard (come viene raccomandato da alcuni gruppi di specialisti) il bisogno dei richiami frequenti contro pertosse non potrà essere soddisfatto
dalla combinazione con i tossoidi del tetano e della difterite.

3. Nella cura di ferite a rischio di tetano che rappresenta l'occasione in cui viene consumato circa la metà di dosi di Td somministrate negli Stati Uniti l'aggiunta del tossoide della difterite a quello del tetano ha comportato un aumento dei costi trascurabile. L'aggiunta successiva del vaccino acellulare contro la pertosse invece comporterebbe probabilmente un aumento significativo dei costi oltre ad un modesto aumento della tossicità del vaccino. In un mondo molto attento alle questioni finanziarie i medici del pronto soccorso potrebbero essere restii ad usare un nuovo vaccino TdaP e forse ritornerebbero addirittura all'uso del tossoide antitetanico da solo come via meno dispendiosa di prevenire il tetano. Questo comporterebbe una riduzione dei livelli di protezione contro la difterite.

Ripercussioni organizzative

Attualmente la consapevolezza e la preoccupazione per quanto riguarda la pertosse negli adulti è bassa sia in ambiente medico sia nella popolazione. L'accettazione di un vaccino combinato più caro (e probabilmente più reattogeno) presuppone studi favorevoli sulla costi-efficacia e uno sforzo aggiuntivo di educazione sanitaria per informare i cittadini e la comunità medica sulla pertosse negli adulti e le sue conseguenze. La funzione principale del vaccino combinato sarebbe l'immunizzazione universale di tutti gli adolescenti perché per questo gruppo è già raccomandato il richiamo con Td e l'immunizzazione contro la pertosse avrebbe il beneficio di richiamare l'immunità nei soggetti prima che entrino nella fase della maturità sessuale. In quasi tutte le altre situazioni (il controllo di eventuali epidemie e la vaccinazione di adulti che fanno parte di categorie speciali come insegnati e operatori sanitari) sembra preferibile effettuare un richiamo con vaccino antipertosse da solo. L'immunizzazione generalizzata di tutti gli adulti con vaccino antipertosse acellulare deve essere procrastinata in assenza di studi di costi-efficacia convincenti. Sono i giovani adulti che vanno incontro maggiormente alla sindrome della tosse cronica ed è improbabile che gli anziani e gli ammalati, gruppi sui quali si concentrano di solito le vaccinazioni dell'adulto (influenza e vaccino antipneumococcico) diventeranno in futuro il target di un vaccino antipertossico. Per raggiungere la vaccinazione universale di tutti gli adulti con il vaccino acellulare antipertossico bisognerebbe implementare
nuovi modalità logistiche di erogazione del vaccino. Che questo avvenga è improbabile perché la pertosse negli adulti dimostra avere una mortalità trascurabile e non possiede un'alta priorità tra gli interventi di prevenzione negli adulti.

Dal 1980 l’incidenza annuale di difterite riportata negli Stati Uniti è stata di 5 casi o meno all’anno [25]. Anche considerando la possibilità di sottonotifica significativa, la difterite è una malattia rara negli Stati Uniti. Questo successo è ottenuto grazie all’attuale politica di immunizzazione e pertanto ogni modifica deve essere esaminata attentamente (se funziona, perché cambiarla?). A differenza del tetano la difterite è una malattia trasmissibile e le epidemie nell’Europa dell’Est [36] dimostrano le conseguenze di programmi di vaccinazione inefficaci dovuti a forniture inadeguate o a vaccino scarsamente immunogeno. Persino in popolazioni con buon livello di immunizzazione come la Svezia e la Danimarca si sono verificate sporadiche epidemie localizzate.

L’attuale schedula pediatrica di vaccinazione negli Stati uniti prevede 5 dosi di DtaP (2, 4, 6 mesi, 15 mesi e tra 4 e 6 anni) e un richiamo di dT tra i 14 e i 16 anni.[25] L’ACIP ha fissato uno standard di richiami decennali di dT. Il vaccino dT adsorbito, adiuvato, contenente due unità Lf di tossoide difterico, è l’unico prodotto attualmente disponibile negli Stati Uniti per adolescenti ed adulti. [25] Studi di sieroprevalenza indicano che la metà o più degli adulti negli Stati Uniti non ha livelli ritenuti protettivi di antitossina contro la difterite (0,1 IU/mL). [11] [21] [28] [35] Nonostante l’evidenza sierologica di suscettibilità ed in più il fatto che la maggior parte degli adulti negli Stati Uniti non effettua i richiami decennali, la difterite rimane una malattia di incidenza trascurabile negli Stati Uniti, inferiore ad altre malattie come la peste, il colera e la tularemia.

Dal momento che la difterite storicamente è stata una patologia pediatrica, l’obiettivo principale dei programmi di vaccinazione contro la difterite sono stati i bambini. Prima della disponibilità di vaccini combinati dT sviluppati a metà degli anni ’60, non vi erano raccomandazione per i richiami di difterite per gli adulti. Tale raccomandazione venne inserita più per la disponibilità del prodotto che per una valutazione indipendente sulla difterite. Paradossalmente, mentre l’epidemiologia del tetano ci porta a considerare l’abbandono della strategia dei richiami decennali, il maggior impedimento al cambiamento è rappresentato dalla preoccupazione riguardo alla suscettibilità alla difterite (un classico caso del cane che si mangia la coda).

L’efficacia del tossoide difterico nel prevenire la malattia non è mai stata stabilita in trials formali, sebbene vi sia accordo sulla sua ampia efficacia (circa il 90%). La protezione contro la difterite cutanea sembra essere minore. Un terzo dei casi di difterite sono avvenuti in persone che erano stati parzialmente o completamente immunizzati.[25]. Un maggior numero di adulti non ha livelli protettivi di anticorpi contro la tossina difterica rispetto a quelli contro la tossina tetanica, suggerendo una minore durata dell’immunità a seguito della vaccinazione con il tossoide difterico rispetto a quella con il tossoide tetanico. Studi in Europa hanno inoltre dimostrato che la maggior parte degli adulti non ha livelli di antitossina antidifterica considerati protettivi. [4] [5] [16] Pertanto è sorprendente che ci siano stati così pochi casi di difterite e che le epidemie sporadiche siano state piccole e facilmente limitate.

Dei 41 casi di difterite notificati negli Stati Uniti durante un periodo di 13 anni dal 1980 al 1992 (dati forniti dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie-CDC), la maggior parte non aveva mai ricevuto un ciclo primario di immunizzazione. Un caso è avvenuto in un soggetto considerato pienamente vaccinato, e undici (27%) in soggetti con ridotta immunità (completamente vaccinati durante l’infanzia ma senza ulteriori richiami). Tra coloro che avevano completato un ciclo primario di vaccinazione durante l’infanzia, la malattia fu più lieve, indicando un certo grado di protezione a lungo termine. Dei 12 casi avvenuti tra soggetti con piena o diminuita immunità, nessuno è deceduto e 10 (83%) ebbero un decorso lieve o moderato. Sebbene il 75% dei casi colpì degli adulti, il decorso della malattia nei bambini fu più grave e tra loro si registrarono 2 dei 3 decessi. Questi dati confermano lo studio danese condotto circa 50 anni fa, nel quale la gravità della malattia diminuiva con l’aumentare del numero di vaccinazioni, e nessun decesso venne registrato tra i soggetti che erano stati esaurientemente vaccinati. [18]

Il raggiungimento di elevati livelli di copertura vaccinale infantile con DPT o DTaP è la pietra miliare della prevenzione della difterite negli Stati Uniti. Tra i pochi casi di difterite (da 0 a 5 per anno), la maggior parte dei casi e tutti i decessi sono avvenuti in soggetti che non avevano mai ricevuto il ciclo primario di immunizzazione. I casi con diminuita protezione (immunizzazione in età infantile con DPT ma senza richiami in età adulta) sono stati in media meno di 1 per anno a partire dal 1980, e tra loro la malattia è risultata più lieve con nessun decesso. Questi casi rari rappresentano l’obiettivo della strategia basata sui richiami decennali. Tuttavia, nonostante lo scarso livello di immunizzazione negli adulti e l’evidenza sierologica che la maggior parte degli adulti negli Stati Uniti non ha livelli anticorpali protettivi, l’incidenza attuale e la gravità della difterite tra i soggetti che hanno ricevuto un ciclo di immunizzazione primaria non evidenziano un significativo problema di sanità pubblica ed i programmi atti a richiamare livelli di protezione anti-difterite tra gli adulti non dovrebbero avere riconosciuta una alta priorità. Per concludere è possibile (forse probabile) che un calendario semplificato incentrato sul ciclo di immunizzazione primario seguito da un singolo richiamo dT in età adulta, possa portare ad un aumento della compliance ed ad una migliore immunizzazione contro la difterite.

Infectious Disease Clinics of North America
Volume 15 • Number 1 • March 2001
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VACCINE RECOMMENDATIONS CHALLENGES AND CONTROVENRSIES
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Issues Related to the Decennial Tetanus-Diphtheria Toxoid Booster Recommendations in Adults

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