VACCINAZIONE ANTI-EPATITE B E SCLEROSI MULTIPLA

Il vaccino anti-epatite B è disponibile sin dal 1982 e più di 1 miliardo di persone in tutto il mondo ha da allora ricevuto il vaccino che è sempre stato ritenuto uno dei più sicuri. In circa il 95% dei casi esso è in grado di prevenire lo stato di portatore cronico e la riduzione dei casi di epatocarcinoma è già stata documentata nei soggetti immunizzati.

Più di 100 Paesi hanno inserito la vaccinazione anti-epatite B nei loro programmi di vaccinazione per i bambini e molti l’hanno introdotta tra le vaccinazioni raccomandate per gli adulti a rischio.

In anni recenti, alcuni neurologi francesi hanno riferito di aver diagnosticato l’insorgenza di sclerosi multipla nei giorni, settimane o mesi successivi alla vaccinazione anti-epatite B. E’stata avviata da parte dei mass-media una campagna terroristica circa l'ipotesi che il vaccino anti-epatite B potesse scatenare, in soggetti geneticamente predisposti, l’insorgenza di artrite reumatoide, sindrome di Guillain-Barrè, mielite trasversa, neurite ottica, sclerosi multipla e altre malattie demielinizzanti . Questo ha determinato, in Francia, una notevole riduzione della compliance nei confronti della vaccinazione e la sospensione provvisoria delle campagne di vaccinazione collettiva nelle scuole secondarie. Al momento attuale, dopo un programma di vaccinazione di massa iniziato nel 1994, sono stati vaccinati contro l’epatite B circa 27 milioni di francesi, la maggior parte dei quali di età compresa tra i 20 e i 40 anni, range in cui è segnalato il maggior numero di casi di sclerosi multipla.

Si è posta la necessità di rispondere a 3 quesiti, per fare chiarezza su quello che è diventato un dibattito socio-politico:

• l’insorgenza di sclerosi multipla a seguito della vaccinazione anti-epatite B è una pura coincidenza?
• la vaccinazione è in grado, in soggetti predisposti, di causare sclerosi multipla?
• il vaccino ha recentemente causato altri casi di sclerosi multipla?

Circa l’esistenza di malattie demielinizzanti del SNC a seguito di somministrazione di vaccino anti-HBV esistono segnalazioni in USA nel 1988 e nel 1993 di casi di Guillain-Barrè, mielite trasversa e neurite ottica (Herroelen, 1991; Trevisani, 1993; Shaw, 1998); anche in Italia nel periodo 1991-1995 ci sono segnalazioni di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e periferico, tra cui 2 casi di Guillain-Barrè e alcune neuriti, una paralisi del faciale e manifestazioni paretiche, un caso di sindrome di Miller. Uno studio di data recente (Grotto, 1998) riporta una descrizione dettagliata di 5 casi di interesse neurologico a seguito di 4.500.000 dosi somministrate e offre tre possibili spiegazioni ad un possibile meccanismo mediato da formazione e deposito di immunocomplessi con attivazione del complemento:

1. la possibilità che si tratti di una coincidenza è lasciata aperta, anche se questo tipo di patogenesi è caratteristico di alcune infezioni fra cui l’epatite B
2. l’ipotesi di una etiologia da immunocomplessi, anche se non provata, trova supporto nella stretta relazione temporale tra vaccinazione ed effetto neurologico; bisognerebbe poter reperire immunocomplessi contenenti HbsAg e anticorpi nel siero o nei tessuti di soggetti recentemente vaccinati e con manifestazioni neurologiche di natura immuno-mediata, cosa che sino ad ora non è stato possibile evidenziare
3. la terza spiegazione invoca una predisposizione dei soggetti a patologie di tipo immunitario, nei quali la vaccinazione per HBV o con altri vaccini può determinare una precipitazione clinica verso malattie autoimmuni.

Ulteriori elementi contro la possibile associazione si basano sulla mancanza di analogia strutturale tra HbsAg e mielina e su una minore frequenza di sclerosi multipla in paesi ad elevata circolazione di HBV mentre, data l’identità molecolare tra HbsAg da virus selvaggio e HbsAg vaccinale, ci si dovrebbe attendere il contrario.

Alcuni studi condotti in Francia evidenziano livelli di odds ratio fra 1.4 e 1.7, non statisticamente significativi ma coerenti nell’indicare un aumentato rischio di malattie demielinizzanti a seguito di vaccinazione HBV; altri studi non confermano questo odds ratio ed evidenziano possibili distorsioni degli studi, quali sovrastima dei rischio vaccinale da HBV, anticipazione diagnostica della malattia, analogo rischio in presenza di altre vaccinazioni. Studi condotti in diversi Paesi non hanno messo in evidenza alcun aumento significativo di notifiche per malattie demielinizzanti nei soggetti vaccinati contro l’epatite B, rispetto a quelli non vaccinati. Nella stessa Francia, è stato dimostrato che la distribuzione dei casi di sclerosi multipla per età e sesso nei soggetti vaccinati presenta un andamento del tutto analogo a quello riscontrato nella popolazione generale.

Un gruppo di esperti internazionali (WER, 1997; OMS, 1998) ha concluso che i dati disponibili non dimostrano l’esistenza di una relazione causale tra la vaccinazione contro l’epatite B e l’insorgenza di sclerosi multipla e che la politica vaccinale dovrebbe proseguire in tutto il mondo. A dispetto di queste indicazioni, nell’ottobre 1998 il Ministero della Sanità francese ha deciso di sospendere il programma di vaccinazione nelle scuole secondarie lasciando invariate le raccomandazioni riguardanti la vaccinazione dei nuovi nati, degli adulti a rischio e degli operatori sanitari. L’OMS ha commentato negativamente la decisione del governo francese in mancanza di evidenze scientifiche che stabiliscano un nesso causale tra vaccinazione e insorgenza di malattie demielinizzanti.

La Commissione sulle vaccinazioni italiana ha condiviso il parere espresso dall’OMS e dall’Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali (EMEA); ha quindi elaborato un documento contenente un’approfondita analisi sul presunto legame del vaccino contro l’epatite B con malattie neurologiche ad impronta demielinizzante ed ha espresso la propria posizione sull’attuazione dei programmi di vaccinazione nei nuovi nati, negli adolescenti e negli adulti appartenenti a categorie a maggior rischio di infezione (Circ.Min.1/09/1999).

• In assenza di una qualunque dimostrazione del possibile rischio (nessun caso di sclerosi multipla è stato segnalato tra i neonati) non vi sono elementi per modificare l’attuale strategia vaccinale antiepatite B per i nuovi nati.

• Per quanto riguarda gli adolescenti, non si ritiene che vi siano elementi sufficienti per modificare il giudizio sul profilo beneficio-rischio della vaccinazione e, di conseguenza, non si ritiene che l’attuale strategia vaccinale vada modificata. Infatti:

• gli studi epidemiologici effettuati si riferiscono essenzialmente ad adulti;
• l’incidenza della sclerosi multipla nell’adolescenza è estremamente ridotta (<1/100.000), a

fronte di una probabilità cumulativa nel corso della vita da adulti di sviluppare la sclerosi multipla che supera i 200 casi per 100.000 abitanti;

• assumendo che il rischio di sclerosi multipla sia realmente presente, proprio in considerazione

della rarità della malattia nella popolazione dei dodicenni, ci si dovrebbe attendere un incremento di circa 0,5 casi aggiuntivi ogni 100.000 vaccinati, con un incremento nella probabilità cumulativa di sviluppare la sclerosi multipla, nell’arco della vita, di circa lo 0,2%;

• a fronte di questo possibile rischio aggiuntivo di sclerosi multipla, la probabilità cumulativa di

sviluppare un’epatite B nel corso della vita è di circa 1.000 per 100.000 e tale rischio sarebbe sostanzialmente azzerato in caso di vaccinazione;

• sulla base delle evidenze scientifiche al momento disponibili, non è possibile individuare

alcuna sottopopolazione di dodicenni per la quale la vaccinazione sarebbe controindicata a causa di uno specifico incremento del rischio di sclerosi multipla. Nel contempo, a parte eccezioni molto limitate, è sostanzialmente impossibile individuare le sottopopolazioni di dodicenni a maggior rischio di epatite B.

• Per quanto riguarda gli adulti, una possibile cautela è quella di raccomandare la vaccinazione solo per le persone a maggior rischio. In una popolazione ad alto rischio il profilo beneficio-rischio rimane, senza dubbio, largamente favorevole alla vaccinazione. Ad esempio, per un convivente di un portatore cronico la probabilità cumulativa di contrarre l’infezione nel corso della vita è di circa 6-7 volte superiore a quello della popolazione generale.

A fronte di questo rischio di epatite B, che verrebbe prevenuto con la vaccinazione, assumendo che il rischio di sclerosi multipla sia realmente presente, la probabilità cumulativa per un adulto di contrarre una malattia come la sclerosi multipla passa da circa 200 per 100.000 ad un massimo di circa 204-205 per 100.000 (+2,3%). Per una persona a basso rischio, o minimo, di epatite B, la valutazione del profilo beneficio-rischio deve avvenire caso per caso, sulla base di una discussione approfondita fra singola persona e medico di fiducia.

Sono stati infine pubblicati all’inizio del 2001 i risultati di due studi che dimostrerebbero non solo l’assoluta mancanza di una relazione causale fra la somministrazione del vaccino anti-epatite B e lo sviluppo di sclerosi multipla, ma anche l’inconsistenza dell’ipotesi che la somministrazione di questo e di altri vaccini (ad esempio, anti-tetano e anti-influenza) possa esacerbare il decorso clinico della patologia nei pazienti in cui essa sia stata precedentemente diagnosticata.

Uno studio caso-controllo (Ascherio, 2001) condotto negli Stati Uniti su due grosse coorti di infermiere seguite per molti anni (dal 1976 e dal 1989), la maggior parte delle quali (>80%) aveva ricevuto tre dosi di vaccino anti-epatite evidenzia una totale assenza di associazione fra rischio di sviluppare sclerosi multipla e vaccinazione anti-epatite B, indipendentemente dal numero di dosi di vaccino ricevute.

Tali risultati confermerebbero le osservazioni circa la mancanza di aumento del numero di casi di sclerosi multipla dopo la vaccinazione anti-epatite B fra più di 260.000 adolescenti canadesi tra il 1992 e il 1998 (Sadovnick, 2000).

Un altro studio (Confavreux, 2001) è stato condotto su pazienti affetti da sclerosi multipla, inclusi nell’European Database for MS, che hanno avuto una ricaduta della malattia fra il 1993 e il 1997. Alcuni di questi soggetti erano stati vaccinati contro l’epatite B nei mesi precedenti la ricaduta.

Anche in questo caso dai risultati dello studio si evince come questo e altri fra i vaccini più comunemente utilizzati (anti-tetanica, anti-influenzale) non sembrano aumentare a breve termine il rischio di ricaduta nei pazienti affetti da sclerosi multipla. Tali risultati sono confermati dall’assenza di aumento di attività della patologia stessa, valutata mediante risonanza magnetica , dopo la somministrazione del vaccino contro l’influenza o di quello antitubercolare.

Le conclusioni derivanti da questi studi contrastano pertanto con quelle di precedenti studi caso-controllo, inclusi quelli francesi già citati, che riportano un aumento del rischio, peraltro non significativo, di sviluppare sclerosi multipla in seguito alla somministrazione del vaccino anti-epatiteB.

• Shaw F.E., Graham D.J. et al. Post-marketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years Am. J. Epidemiol. 1998, 127:337-352

• Herroelen L., DeKeyser J. et al. Central nervous system demyelination after immunization with recombinant hepatitis B vaccine Lancet 1991, 338:1174-1175

• Trevisani F., Gattinara G.C. et al. Trasverse myelitis following hepatitis B vaccination (letter)

• Grotto I., Mandel Y. et al. Major adverse reactions to yeast-derived hepatitis B vaccines-a review Vaccine 1998, 16:329-334

• OMS Conclusions from the technical consultation on safety of hepatitis B vaccines Geneva 28-30/09/1998 – 15° Meeting of the European Advisory Group of E.P.I.

• E.P.I. Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes multiple sclerosis Weekly Epidemiological Record 1997, 72:149-156

• Circolare 3174 del Ministero della Sanità Dipartimento di Prevenzione del 1/09/1999
• Ascherio A., Shumin Zhang M. et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis N Engl J Med 2001, 344:327-332
• Sadovnick AD., Scheifele DW. et al. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis Lancet 2000, 355:549-550
• Confavreux C., Siussa S. et al. Vaccination and the risk of relapse in multiple sclerosis N Engl J Med 2001, 344:319-326
• http://www.vaccinesafety.edu