Il tiomersale è un composto organico del mercurio con un peso molecolare (PM) di 405, del quale il 50% è determinato dal mercurio (PM 200,6) (Fig.1). Il composto è detto anche sodio etil-mercurio-tiosalicilato, mercurio tiolato di sodio, mertiolato.

Il tiomersale è un conservante la cui attività antimicrobica (antibatterica e antifungina) è legata all’etilmercurio, che insieme all’acido salicilico, si forma sia per idrolisi spontanea che enzimatica del tiomersale. L’etilmercurio, come anche altri alchil mercuriali ha un’elevata affinità per i gruppi sulfidrili degli aminoacidi e di conseguenza si lega a proteine e polipeptidi.

Il residuo tiosalicilico conferisce al tiomersale una certa lipofilicità per cui il composto penetra all’interno delle cellule. Nell’organismo umano il tiomersale viene convertito principalmente in etilmercurio, secondo lo schema della Fig. 1, per cui è la tossicità di quest’ultimo composto che va presa in considerazione.

Il mertiolato o altri conservanti possono essere presenti nei vaccini inattivati in quanto aggiunti come conservanti durante la fase di formulazione del bulk finale del vaccino o come residui della fase di produzione (per esempio viene aggiunto come agente inattivante o per evitare la crescita di contaminati batterici accidentali). I conservanti non sono presenti nei vaccini a componenti vitali.

L’uso dei conservanti durante la produzione o nel vaccino è autorizzato dalla Farmacopea Europea perché il prodotto deve essere sterile. Tale proprietà viene ottenuta producendo il vaccino secondo le buone norme di fabbricazione e garantita dall’uso di conservanti. Infatti non sempre, durante la fase di produzione, la sterilità può essere conseguita con metodi fisici, quali filtrazione o trattamento al calore, per cui vengono utilizzati i conservanti. Questo è particolarmente importante nelle confezioni multidose di vaccino, il cui consumo, a seconda del numero dei vaccinati, può protrarsi per una intera seduta vaccinale (alcune ore), periodo nel quale la confezione, molto spesso, viene tenuta a temperatura ambiente e non in frigorifero. Meno rilevante è la presenza del conservante nel vaccino confezionato in singola dose, che viene iniettato tutto immediatamente.

Dato il rischio di sensibilizzazione al tiomersale e l’ipotetico rischio di tossicità per il sistema nervoso centrale nel caso di somministrazioni multiple e ravvicinate di diverse dosi di vaccini (effetto cumulativo), l’indicazione di OMS, EMEA, Farmacopea Europea, FDA e delle autorità di controllo nazionali è stata quella di invitare i produttori a sostituire il tiomersale, o eliminare completamente il conservante dai vaccini confezionati in dose singola (1). Tale sostituzione non è però agevole dal momento che quasi tutti gli altri prodotti sono meno attivi del tiomersale. I vaccini in dose multipla devono comunque contenere un conservante, per garantire che il prodotto resti sterile durante tutto il periodo d’uso.

Il tiomersale si idrolizza spontaneamente per via enzimatica a etilmercurio, che ha un comportamento tossicologico simile a quello del metilmercurio, per il quale sono noti da tempo e sono a disposizione numerosi dati sugli effetti neurotossici, correlati a livelli di assunzione individuati, ottenuti da studi di assunzioni con la dieta o da casi di avvelenamento. Non essendo noti casi di neurotossicità da tiomersale, la valutazione del rischio viene necessariamente effettuata basandosi su dati dell’etilmercurio (scarsi) e del metilmercurio (numerosi), considerando la più realistica estrapolazione possibile.

Dall’esame dei documenti esaminati, quindi, le conoscenze che permettono di attribuire al tiomersale un potenziale effetto neurotossico, sono principalmente quelle sul metilmercurio.

Dal 1990 l’OMS ha individuato nei bambini fino a due anni e nelle donne in gravidanza i gruppi a maggiore rischio, per le note caratteristiche metaboliche e di accumulo del metilmercurio e la maggiore sensibilità del tessuto nervoso del feto e del neonato rispetto quello dell’adulto.

Dati ottenuti in sperimentazioni controllate in animali da laboratorio indicano che la DL 50 è attorno ai 100 mg/kg, ma dato che il problema in discussione non riguarda la tossicità acuta, ma quella che deriva da somministrazioni ripetute, dopo un trattamento protratto per 4 settimane nel ratto, la massima dose tollerata (MDT) è circa 5 mg/kg.

Nell’uomo intercorrono da 2 a 3 settimane, in alcuni casi dei mesi, per osservare l’insorgenza di sintomi associati ad effetti neurotossici.

La fonte principale di mercurio assunto dall’individuo è costituita dalla dieta. Tutti gli studi di tossicità, infatti, si basano su dati derivanti da popolazioni che sono state esposte ad elevate dosi di questo elemento con gli alimenti (soprattutto prodotti ittici).

Al momento non esistono raccomandazioni riguardanti limiti di assunzioni di etilmercurio con la dieta, mentre quelle per il metilmercurio, formulate dalle diverse agenzie, sono di seguito riportate :

Entro tale valore dovrebbero rientrare, quindi, i quantitativi di tiomersale assunti con i vaccini nel primo anno di vita.

Per i derivati del mercurio, come per altri elementi chimici, l’eventuale tossicità deve quindi essere riferita a parametri come il peso o la superficie corporea. Appare evidente, di conseguenza, come specialmente nel bambino, e soprattutto nei primi mesi di vita, questo aspetto assuma un valore centrale nel giudizio di ipotetica tossicità dei composti del mercurio somministrati con le vaccinazioni.

Durante il mese di luglio 1999, l’Accademia Americana di Pediatria ha pubblicato alcune raccomandazioni concernenti l’uso di vaccini contenenti tiomersale (2).

La discussione contenuta nell’articolo concerne la possibilità teorica che, a causa del mercurio presente nella molecola del tiomersale, con la somministrazione di vaccini che contengono questo composto nel neonato si possano raggiungere dosi di mercurio per kilogrammo di peso potenzialmente tossiche per il sistema nervoso.

Nella pubblicazione citata viene chiaramente espresso il parere che non esistono dati o evidenze di alcun danno causato dall’esposizione a composti del mercurio derivata dall’assunzione di vaccini con il calendario vaccinale di routine e che i vaccinati non debbono essere indagati con esami di laboratorio per determinare l’esposizione al mercurio. Si sottolinea inoltre che il rischio di non essere vaccinati è assai maggiore di quello, del tutto teorico, di una tossicità neurologica dovuta ad accumulo di composti del mercurio nei primi 6 mesi di vita.

Dato che però, visto il calendario vaccinale in uso negli USA, si può approfittare della flessibilità dell’epoca di somministrazione del vaccino contro l’epatite B, viene consigliato di ritardare la vaccinazione nei bimbi nati da madre HbsAg negative fino a 2-6 mesi di vita quando il peso del bambini è considerevolmente aumentato. Per i prematuri che guadagnano peso più lentamente, si suggerisce di attendere che essi raggiungano un peso di almeno 2.5 Kg.

Per i bambini nati da madre HbsAg positiva invece, dato il rischio di contrarre la malattia, la vaccinazione non viene ritardata e viene effettuata alla nascita.

In una precisazione successiva nel mese di settembre 1999 (3), inoltre, un altro articolo segnala la disponibilità di vaccini contro l’epatite B senza tiomersale e suggerisce le seguenti procedure:

• neonati: preferire vaccini senza tiomersale, ma vaccinare anche con prodotti contenenti questo additivo in caso di mancanza di disponibilità dei primi quando si tratta di bambini nati da madre HbsAg positiva;
• bimbi < 6 mesi: preferire vaccini senza tiomersale, ma vaccinare anche con prodotti contenenti questo additivo se i primi non sono disponibili;
• bimbi >= 6 mesi, adolescenti e adulti: i vaccini contenenti tiomersale possono continuare ad essere usati in questa categoria.

Un’ulteriore raccomandazione è stata pubblicata nel mese di novembre 1999 (4) nella quale vengono presi in esame i singoli tipi di vaccino alla luce della disponibilità di nuovi prodotti non contenenti questo additivo. In particolare:

• negli USA sono disponibili vaccini senza tiomersale contro epatite B, DTaP e Hib. I prodotti che contengono tiomersale possono continuare ad essere usati a partire dai 2 mesi di vita. Per l’epatite B valgono le raccomandazioni pubblicate precedentemente;
• Nessun vaccino contro l’influenza è senza tiomersale. Solo recentemente sono stati prodotti vaccini antinfluenzali che non contengono tiomersale che dovrebbero essere disponibili a breve. Nessuna variazione della strategia vaccinale viene raccomandata.

L’OMS conclude che, anche ponendosi nelle peggiori condizioni ipotizzabili, a seconda delle diverse schedule vaccinali, il rischio di escludere i prodotti contenenti tiomersale dagli schemi di immunizzazione esporrebbe ad un rischio assai maggiore di quello ipotetico rappresentato dalla somministrazione di prodotti con tiomersale.

Tuttavia, a ragione del possibile effetto di accumulo derivante da somministrazioni multiple e ravvicinate di diverse dosi di vaccini l’indicazione di OMS, EMEA, Farmacopea Europea, FDA e delle autorità di controllo nazionali è stata quella di invitare i produttori a sostituire il tiomersale, o eliminare completamente il conservante dai vaccini confezionati in dose singola (1).

In Italia sono disponibili vaccini che possono ricadere in tre categorie generali:

E’ possibile, in particolare per il bambino nato da madre HbsAg- che non deve effettuare una dose di vaccino contro l’epatite B alla nascita, somministrare nel primo anno di vita vaccini combinati che non contengono tiomersale. A breve saranno disponibili anche in Italia vaccini contro l’epatite B che non contengono tiomersale.

Inoltre bisogna notare che il calendario vaccinale in uso negli Stati Uniti differisce da quello italiano ed include un numero di dosi di vaccino superiore a quello previsto nel calendario italiano. Inoltre negli Stati Uniti non sono ancora in commercio vaccini combinati DTaP-IPV-Hib. Di conseguenza, le problematiche sollevate dall’American Academy of Pediatrics vanno valutate alla luce della realtà degli USA.

Conclusioni

Esaminando i risultati descritti in questa nota si possono fare alcune osservazioni conclusive:

1. EMEA

Public statement on thimerosal containing medicinal products

EMEA/20962/99, http://eudra.org/emea.html

2. Centers for Disease Control

Thimerosal in Vaccines: a joint statement of the American Academy of Pediatrics and the Public Health Service

MMWR 1999 48: 563-565

3. Centers for Disease Control

Availability of Hepatitis B Vaccine that does not contain thimerosal as a preservative

MMWR 1999 48:780-782

4. Centers for Disease Control

Recommendations regarding the use of vacines that contain thimerosal as a preservative

MMWR 1999 48: 996-1007

5. WHO

Thiomersal as a vaccine preservative

Weekly Epidemiologica Record 2000, 2: 12-16