Vaccini anti-pertosse

Titolo originale
Pertussis vaccines. WER 1999; 74(18):137-44
http//:www.who.int/wer/pdf/1999/wer7418.pdf

La posizione dell’OMS

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), attraverso il suo Dipartimento dei vaccini e dei prodotti biologici,[1] fornisce informazioni e raccomandazioni sui vaccini compresi nel programma Expanded Programme on Immunization (EPI). In accordo con il suo mandato globale, il Dipartimento sta ora assumendo un ruolo più esteso in questo campo e pubblica una serie di note informative regolarmente aggiornate su altri vaccini e combinazioni di vaccini contro malattie che hanno un impatto sulla sanità pubblica internazionale. Queste note informative riguardano in primo luogo l’uso dei vaccini nei programmi di immunizzazione su larga scala; la vaccinazione indirizzata alla protezione individuale, come quella che si pratica essenzialmente nel settore privato, può giovare ai programmi nazionali ma non è enfatizzata in questo documento. Le note informative sintetizzano le informazioni generali essenziali sulle malattie e i rispettivi vaccini e concludono con la posizione dell’OMS sul loro uso in un contesto globale. Le note informative sono state rivisitate da un numero di esperti interni ed esterni all’OMS e sono destinate principalmente ai responsabili nazionali di sanità pubblica e ai manager dei programmi di vaccinazione. Tuttavia, le note informative possono anche essere di interesse per le agenzie internazionali di finanziamento, per i produttori di vaccini, per la comunità medica e per i media scientifici.

Sommario e conclusioni

La pertosse è una malattia altamente contagiosa causata dal Bordetella pertussis. Nel mondo tale agente batterico causa 20-40 milioni di casi di pertosse e circa 200000-400000 mila morti ogni anno. Anche se la pertosse può colpire ogni età, la maggior parte dei casi di malattia severa e la maggioranza delle morti sono osservate in età infantile e pediatrica.

I vaccini sono l’approccio più razionale nel controllo della pertosse. Per parecchie decadi i vaccini inattivati a cellula intera (wP) sono stati parte dei programmi nazionali di vaccinazione dell’infanzia riducendo consistentemente l’impatto della pertosse in sanità pubblica. Questi vaccini si producono in oltre 40 Paesi, inclusi quelli in via di sviluppo.

Attualmente, nel mondo, la copertura della vaccinazione anti-pertossica è circa dell’80%. La frequenza di reazioni avverse (ma di solito lievi) e l’insorgenza di eventi neurologici acuti o cronici associati ai vaccini a cellule intere, hanno incrementato lo sviluppo di una nuova generazione di vaccini della pertosse, i vaccini acellulari (aP). Questi vaccini, che contengono 1-5 componenti diversi di B. pertussis, si sono dimostrati efficaci e con meno effetti collaterali rispetto a quelli a cellula intera. Quindi, in molti Paesi, attualmente sono in commercio i vaccini aP. D’altra parte, il sospetto legame tra i vaccini a cellule intere e i rari casi di danno neurologico permanente non è stato confermato da studi accurati. Inoltre, i vaccini a cellule intere sono considerevolmente meno costosi e i più efficaci dei due tipi di vaccino hanno performance analoghe. Entrambi i vaccini sono solitamente somministrati in combinazione con i tossoidi tetanico e difterico (DTwP o DtaP).[2]

 

 

·   Per più di 4 decadi l’uso nei programmi di immunizzazione dei bambini di vaccino anti-pertosse a cellule intere di documentata qualità è stato altamente efficace nel prevenire la pertosse in tutto il mondo.

·   I vaccini a cellule intere sono considerevolmente meno costosi dei vaccini acellulari. Perciò, nella maggior parte dei Paesi, i vaccini a cellule intere rimangono la scelta appropriata per i programmi vaccinali nella sanità pubblica.

·   Mentre, rispetto alle reazioni avverse entrambi i vaccini sembrano avere lo stesso alto livello di sicurezza, le reazioni avverse lievi o medie, invece, sono meno comunemente associate con i vaccini acellulari.

·   Livelli di efficacia simili a quelli ottenuti con i vaccini a cellula intera possono essere ottenuti con i prodotti acellulari, ma il livello di efficacia può variare considerevolmente tra i vaccini all’interno di ciascuno di questi due gruppi. Confronti attendibili di differenti vaccini acellulari e a cellula intera, sono possibili soltanto in studi che sono designati per questo scopo. Per questo motivo è difficile disegnare uno studio ottimale per confrontare adeguatamente i differenti antigeni candidati, e di conseguenza la scelta e il numero dei differenti antigeni dei vaccini acellulari ideali è ancora dibattuta.

·   L’OMS incoraggia l’uso di vaccini acellulari di documentata qualità nei Paesi dove la vaccinazione anti-pertosse non è estesamente accettata a causa della reattogenicità del vaccino a cellule intere.

·   I principali ostacoli all’uso esteso dei vaccini aP è rappresentato dal prezzo elevato e dalla durata della protezione sulla quale non sono ancora disponibili dati certi. Se questi argomenti possono essere risolti in modo soddisfacente, l’uso esteso di questo prodotto sarà incoraggiato nel lungo periodo.

·   Aspetti che necessitano di ulteriore ricerca comprendono la durata della protezione dopo il ciclo primario con entrambi i tipi di vaccino, l’interferenza della componente pertosse acellulare quando usato in combinazione con altri vaccini, la capacità dell’aP di produrre un effetto di immunità di popolazione (herd immunity) e l’epidemiologia della pertosse nella popolazione adulta.

Considerazioni generali

Aspetti di sanità pubblica

Circa 20-40 milioni di casi di pertosse si verificano ogni anno in tutto il mondo, il 90% dei quali nei Paesi in via di sviluppo. Da 200000 a 400000 di questi pazienti, la maggior parte bambini, muoiono per questa malattia. Nel suo primo stadio catarrale, la pertosse è altamente contagiosa, con un tasso di attacco secondario di oltre il 90% tra i contatti domestici non immuni. I soggetti non trattati possono essere contagiati per 3 settimane o più dopo l’inizio dei tipici attacchi di tosse, anche se la contagiosità diminuisce rapidamente dopo lo stadio catarrale. La pertosse si verifica principalmente nei neonati e nei bambini, e la malattia severa e il decesso sono riportati principalmente nei neonati. Nei lattanti, ai periodi di apnea possono seguire gli spasmi tossigeni. La polmonite è una complicazione relativamente comune; attacchi epilettici ed encefalopatia si verificano più raramente. L’incidenza della pertosse negli adolescenti e negli adulti varia con la frequenza di esposizione alla B. pertussis e alla copertura vaccinale nella popolazione. Nei Paesi occidentali il 10-12% di tutti i casi sono stati riportati in persone di età >15 anni. Tuttavia, dati sulla reale incidenza sono scarsi, così come il decorso clinico atipico e l’infezione misconosciuta sono comuni in questo gruppo di età. In aggiunta, la conferma di laboratorio dei casi sospetti è, nella maggior parte dei casi, non disponibile. I portatori asintomatici di B. pertussis sembrano essere rari tra i bambini, e anche se gli adolescenti e gli adulti sono considerati un’importante sorgente di infezione, i tassi dei portatori in questi gruppi di età sono largamente non noti.

Attualmente, circa l’80% dei bambini nel mondo sono vaccinati contro la pertosse, la maggior parte dei quali hanno ricevuto la combinazione DTwP che è stata fortemente promossa dall’EPI. Nei Paesi in via di sviluppo, tra i bambini <5 anni, la vaccinazione ha ridotto la mortalità specifica da pertosse a circa 400000 dal 1997, prevenendo circa 750000 morti.

La vaccinazione con vaccini wP è frequentemente (1 su 2-10 iniezioni) associata con minori reazioni avverse, come rossore e gonfiore locali, febbre e irritabilità. Pianto prolungato e convulsioni sono meno comuni (1: 100), mentre episodi di ipotonia-iporesponsività sono rari (meno di 1: 2000). L’encefalopatia acuta può anche verificarsi in associazione temporale con la vaccinazione con wP, ma molto raramente (<1: 10,5 milioni). Negli anni ‘70 gli aspetti sulla sicurezza del vaccino portarono a ridurre l’accettazione di questo vaccino, e in alcuni Paesi industrializzati il vaccino wP fu sempre escluso dai programmi nazionali di immunizzazione con un drammatico incremento dei casi di pertosse. In anni recenti, con l’introduzione del vaccino aP, alcuni di questi Paesi sono tornati alla combinazione DTP, sostituendo il wP con aP.

Uno studio nazionale sull’encefalopatia nei bambini nel Regno Unito mostrò un modesto aumentato rischio di encefalopatia acuta (in primo luogo con manifestazioni convulsive) dopo la vaccinazione con DTP. Tuttavia, successive dettagliate revisioni di tutti gli studi disponibili da numerose fonti (United States Institute of Medicine - Advisory Committee for Immunization Practices - Associazioni pediatriche dell’Australia, Canada, Regno Unito e Stati Uniti) concludevano che i dati non dimostravano una relazione causale tra DtwP e disfunzione cronica del sistema nervoso nei bambini. Perciò, anche se gli attacchi febbrili e gli episodi ipotonici-iporesponsivi che possono seguire la DtwP preoccupano i genitori e i medici, non vi è evidenza scientifica che queste reazioni abbiano qualche conseguenza permanente nei bambini.

L’agente patogeno

Borditella pertussis, l’agente causale della pertosse, è un germe gram-negativo con affinità per le mucose dell’apparato respiratorio. Non sono state dimostrate significative variazioni antigeniche. B pertussis è patogena solo per l’uomo. L’infezione è facilmente trasmessa con i contatti stretti, principalmente attraverso le goccioline di saliva. Oltre la tossina pertossica (PT), i fattori di virulenza sono rappresentati da: emoagglutinina filamentosa, fimbrie e pertactina. Dopo un periodo di incubazione di 7-10 giorni, gli individui suscettibili sviluppano sintomi catarrali inclusa la tosse che nei casi tipici sviluppa gradualmente attacchi parossistici. Durante la fase parossistica della malattia, l’eradicazione dei batteri con i farmaci, come l’eritromicina, non cambia significativamente il decorso clinico della malattia. Finora sembra essere molto poco comune lo sviluppo di una aumentata resistenza ai farmaci antimicrobici. La conferma batteriologica dei casi sospetti di pertosse è spesso tralasciata, in quanto la coltura della B. pertussis non sembra persistere oltre la fase catarrale, e poi richiede speciali terreni di coltura. Una malattia lieve simile alla pertosse nell’uomo, qualche volta, è causata da un agente strettamente correlato, B. parapertussis.

Risposta immunitaria

La pertosse induce in una lunga protezione, anche se non per tutta la vita, contro le manifestazioni tipiche della malattia. Tuttavia la protezione può non essere completa poiché l’infezione può passare facilmente inosservata o manifestarsi sotto una forma atipica, specialmente negli adulti, in persone presumibilmente immuni. Inoltre, i nati da madri che hanno avuto la pertosse non necessariamente sono protetti. Perciò, dopo una precedente infezione, per sostenere una valida immunità, può essere richiesta un’occasionale esposizione a ceppi di B. pertussis circolanti nalla comunità. Anche se il livello di anticorpi verso la tossina pertossica o verso l’emoagglutinina filamentosa sono qualche volta usati come indicatori sierologici di protezione, la mancanza di termini di correlazione di immunità generalmente accettati e l’assenza di modelli animali ostacolano la valutazione di nuovi candidati vaccini anti-pertosse e rendono difficile il controllo dell’omogeneità della produzione.

Giustificazione per il controllo vaccinale

Prima dell’uso esteso del vaccino anti-pertosse nei programmi routinari di vaccinazione dell’infanzia, la pertosse era un considerevole problema di sanità pubblica nei Paesi sviluppati, e in quelli in via di sviluppo. Data l’alta contagiosità della malattia, vi erano sempre molti casi secondari tra i contatti non immuni. Anche se il trattamento profilattico con antibiotici nel periodo di incubazione di solito previene la malattia, la difficoltà di una diagnosi precoce, il costo relativo e le preoccupazioni di ordine ecologico di favorire la comparsa di una farmacoresistenza limitano il trattamento profilattico dei contatti individuali selezionati.

Vaccini anti-pertosse a cellule intere (wP)

La vaccinazione dei neonati con i vaccini anti-pertussici a cellule intere secondo i calendari vaccinali approvati, di solito è associata a quelle contro il tetano e la difterite, e ha mostrato un’efficacia dell’80% o più, e in Paesi con buona copertura vaccinale la morbosità e la mortalità da pertosse sono state ridotte a livelli bassi. Tuttavia, in anni recenti un incremento nell’incidenza di pertosse, particolarmente in bambini più grandi e negli adulti è stato riportato in un certo numero di Paesi inclusi Australia, Canada, Stati Uniti e parecchi altri Paesi in Europa. Le ragioni di questo incremento non sono note in gran parte, ma la qualità sub-ottimale del vaccino a cellule intere interessato e la ciclica variazione nel modo di presentarsi della malattia possono aver aumentato l’effetto della riduzione dell’immunità da vaccino in certi Paesi. Mentre l’insuccesso a mantenere alte coperture del ciclo primario regolarmente ha come effetto aumentate morbosità e mortalità da pertosse, specie nei più giovani gruppi di età, altri meccanismi possono verosimilmente spiegare un aumento della riportata morbosità nei gruppi di età più vecchi, tra cui un’intensificata sorveglianza e una maggiore attenzione a questo problema. Perciò, se l’esposizione occasionale alla B. pertussis serve a sostenere l’immunità indotta dal vaccino, è immaginabile che l’aumentata morbosità da pertosse si verificherà tra i bambini più grandi e gli adulti in comunità dove tale esposizione è ridotta sotto un livello critico.

I vaccini a cellule intere di riconosciuta buona qualità sono già disponibili e costano pochi centesimi di dollaro per dose nei Paesi in via di sviluppo. Inoltre, parecchi di questi Paesi producono un numero sufficiente di dosi per il loro fabbisogno nazionale. Dovrebbe essere studiato attentamente da questi Paesi, alla luce dei loro piani a lungo termine, l’impatto del passaggio verso la produzione di vaccini acellulari rispetto al proseguimento della produzione di quelli a cellule intere. Studi di costo-beneficio sui vaccini a cellule intere usati in tutto il mondo hanno chiaramente documentato il loro valore nei Paesi industrializzati.

Argomenti sulla sicurezza del vaccino a cellule intere hanno reso, in alcuni Paesi, piuttosto controversa la vaccinazione routinaria dei bambini contro la pertosse, portando allo sviluppo di una nuova generazione di vaccini basati su componenti batterici selezionati, piuttosto che su cellule intere inattivate.

Vaccini anti-pertosse acellulari (aP)

I primi vaccini acellulari furono sviluppati in Giappone, ove furono ammessi per la vaccinazione dei bambini dell’età di due o più anni nel 1981, e per neonati all’età di tre mesi nel 1989. La prima combinazione DTaP fu ammessa negli Stati Uniti nel 1991, come prima alternativa ai boosters DTwP nei bambini che avevano fatto il ciclo di base con DTwP. La vaccinazione con aP, con inizio all’età di due mesi, con o senza i tossoidi DT, è ora inclusa nei programmi di vaccinazione routinaria dell’età infantile in molti Paesi. Non si sa se la durata della protezione con vaccino aP sia la stessa del vaccino wP.

La ridotta reattogenicità dei vaccini aP verosimilmente ha aumentato la disponibilità della popolazione ad accettare la vaccinazione anti-pertossica, avendo così un impatto positivo sulle attitudini del pubblico verso la vaccinazione dell’infanzia in generale. Inoltre la diminuita reattogenicità di questi prodotti incoraggia la convinzione dell’utilità delle dosi booster successive al ciclo primario.

I migliori vaccini wP e aP, mostrano la stessa efficacia nel prevenire la pertosse tipica. Tutti i vaccini aP contengono la tossina pertossica inattivata, che nella maggior parte dei casi è combinata con l’emoagglutinina fialmentosa e, qualche volta, con componenti addizzionali della B. pertussis, come fimbrie e pertactina. In studi multicentrici recentemente effettuati in Germania, Italia e Svezia, i vaccini DTaP si sono dimostrati meno reattogeni rispetto ai DTwP in termini di febbre alta, attacchi epilettici ed episodi ipotonici-iporesponsivi. Differenze nel disegno dello studio, nella preparazione del vaccino e nella popolazione in studio, complicano i confronti diretti all’interno del gruppo dei vaccini aP come pure tra i vaccini aP e wP. Un numero di vaccini aP sono adesso disponibili, sia in forma singola che nella forma combinata, con o senza l’aggiunta dell’epatite B o dell’Haemophilus influenzae tipo B (Hib) o del vaccino antipoliomielitico (IPV). Sembrano essere molto rare le controindicazioni per il DtaP. Come per il DTwP i neonati HIV positivi dovrebbero ricevere il vaccino. Oltre all’uso nel ciclo primario, la minore reattogenicità dei vaccini aP dovrebbe aumentarne l’uso nella quarta e quinta dose a 2 anni (18-24 mesi), e a 4-7 anni, dove raccomandato.

La posizione generale dell’OMS sui nuovi vaccini

I vaccini destinati all’uso in sanità pubblica su larga scala devono:

–      soddisfare i requisiti di qualità definiti nel documento informativo sulla qualità dei vaccini del GPV[3];

–      essere sicuri e avere un impatto significativo contro la malattia in questione in tutte le popolazioni target;

–      se destinati a neonati o bambini piccoli, essere facilmente adattabili ai calendari vaccinali e ai tempi dei programmi nazionali di immunizzazione dell’infanzia;

–      non interferire significativamente con la risposta immunitaria ad altri vaccini somministrati simultaneamente;

–      essere formulati tenendo conto dei problemi tecnici che si possono incontrare, ad esempio, in termini di refrigerazione e di conservazione;

–      avere prezzi appropriati ai differenti mercati.

La posizione dell’OMS sui vaccini anti-pertosse

Vi sono grandi differenze nel contenuto, modalità di preparazione ed efficacia dei vaccini aP e wP. Tuttavia estesi trials clinici hanno dimostrato che i vaccini più efficaci di entrambe le categorie proteggono più dell’80% dei riceventi dalla malattia clinica. Una volta raggiunta un’alta copertura vaccinale e fatto in modo che essa sia mantenuta, tali vaccini elimineranno la pertosse come problema di sanità pubblica. Allo stesso tempo, una recente esperienza illustra l’importanza di assicurare una documentata alta qualità dei vaccini wP usati nei programmi di immunizzazione nazionali.

Nessuna relazione causale è stata identificata tra vaccinazione con wP o aP e danno cerebrale permanente o morte. In termini di arrossamento e gonfiore nel punto di iniezione, febbre, agitazione, pianto prolungato, convulsioni febbrili ed episodi ipotonici-iporesponsivi, i vaccini aP mostrano qualche miglioramento rispetto ai vaccini wP. Una migliore informazione sulla frequenza (seppure esiste) di eventi avversi rari e gravi associati con il vaccino aP potrà essere ottenuta realizzando studi post-marketing sulla sicurezza.

Non vi è nessuna indicazione di interferenza immunologica clinicamente significativa tra aP e altri vaccini somministrati simultaneamente in differenti siti. Tuttavia la ridotta immunogenicità del vaccino Hib quando combinato con alcuni vaccini aP desta preoccupazione e necessita di ulteriore delucidazione.

Poco si sa della durata della protezione dei vaccini aP e wP nelle popolazioni senza intercorrenti infezioni pertussiche e senza portatori di B. pertussis. Allo stesso modo, il possibile effetto dei rispettivi vaccini sulla colonizzazione faringea della B. pertussis e sulla pertosse media tra gli adolescenti e gli adulti necessita di essere meglio determinata, considerando il possibile ruolo dei giovani adulti nell’epidemiologia della malattia. Un’aumentata sorveglianza è richiesta per valutare la reale protezione di lungo periodo data da entrambi i vaccini aP e wP.

Sebbene molti studi comparativi tra i vaccini aP e i vaccini wP siano stati condotti finora solo in Paesi industrializzati, in principio ci si aspetta che i nuovi vaccini DTaP siano pienamente efficaci in tutte le regioni del mondo. Tuttavia, i costi di sviluppo considerevolmente più alti dei vaccini aP rispetto a quelli wP fanno sì che i prezzi per dose siano difficilmente alla portata della maggior parte dei Paesi in via di sviluppo. D’altra parte, in quei Paesi dove è stata esclusa la componente wP dai vaccini combinati DTP per paura di seri effetti collaterali, il vaccino aP può rappresentare un prerequisito perché la popolazione accetti la vaccinazione antipertussica come parte dei programmi di vaccinazione dell’infanzia.