Streptococcus pneumoniae (il cosiddetto "pneumococco) è causa in tutto il mondo di numerose affezioni ad elevata morbilità e mortalità, quali meningiti, sepsi, polmoniti ed altre affezioni ad alta prevalenza quali otiti medie acute. L’infezione colpisce soprattutto i bambini sotto i cinque anni ed i soggetti sopra i 65 anni. Particolarmente a rischio sono considerati i soggetti con asplenia, anche solo funzionale, con anemia falciforme o mediterranea, con alcune forme di immunodeficienza primitiva o con immunodeficienza acquisita (AIDS).
La comparsa di resistenza alla penicillina in S.pneumoniae tra gli anni '80 e '90 nonché la sua frequente associazione con resistenza ad altri antibiotici (multiresistenza), ha rinnovato l’interesse della comunità medica e scientifica verso la vaccinazione anti -pneumococcica. La classica struttura antigenica di pneumococco è la capsula polisaccaridica, di cui sono noti più di 90 tipi, distinguibili chimicamente e sierologicamente (sierotipi). Relativamente pochi sierotipi sono quelli più comunemente causa di infezioni gravi; tuttavia la frequenza relativa di detti sierotipi è diversa a seconda della malattia che si considera, dell’età del soggetto colpito ed anche dall’area geografica in esame.
Gli anticorpi anti-polisaccaride capsulare sono estremamente protettivi nelle infezioni invasive (meningite e sepsi) analogamente a quanto osservato in altre infezioni da batteri capsulati (es. Haemophilus influenzae tipo b). Il meccanismo della protezione risiede sostanzialmente nell'opsonizzazione del batterio che, una volta fagocitato, è facilmente distrutto all'interno della cellula fagocitica. In altri tipi di infezioni (polmoniti, otiti), la protezione è probabilmente dovuta a meccanismi più complessi della sola risposta anticorpale. Pertanto , un buon vaccino contro le infezioni invasive da pneumococco deve possedere, oltre al richiesto profilo di sicurezza ( peraltro facilmente ottenibile con polisaccaridi purificati) una buona capacità di indurre anticorpi opsonizzanti.

Il vaccino polisaccaridico 23-valente è indicato per soggetti di età superiore a due anni e offre una protezione contro le malattie invasive da pneumococco causate dai sierotipi che più frequentemente causano malattie invasive. Benchè questo vaccino sia in commercio da due decadi la sua efficacia preventiva nelle patologie non invasive da pneumococco, comprese quelle nei soggetti a rischio, è ancora oggetto di discussione. Il vaccino 23-valente non è utilizzabile in bambini al disotto dei due anni di età, quindi in una popolazione di soggetti particolarmente suscettibile all'infezione, dato che il sistema immunitario di questi soggetti non risponde efficacemente ad antigeni polisaccaridici. Per ovviare a questi limiti è stato recentemente sviluppato negli Stati Uniti un vaccino eptavalente glicoconiugato (in cui cioè l'antigene polisaccaridico è coniugato ad una proteina carrier) per la prevenzione delle malattie invasive da pneumococco nei primi anni di vita. Come dimostra la straordinaria efficacia della vaccinazione anti-emofilo nel bambino, i vaccini glicoconiugati conferiscono elevata protezione anche nella primissima infanzia.
La complessità della tecnologia dei glicoconiugati e l’esigenza di non somministare ai bambini dosi troppo alte di proteina carrier, hanno limitato il numero dei sierotipi presenti nel vaccino, anche se sono già in preparazione vaccini con maggior numero di valenze antigeniche. 'E inoltre in fase 1 negli Stati Uniti un vaccino costituito da proteine della superficie cellulare altamente conservate nella maggior parte dei sierotipi capsulari. Il vaccino eptavalente contiene i sette sierotipi che più frequentemente causano malattie invasive nei bambini da 0 a 5 anni in Nord America (l’80% di tutti i ceppi in quell’area geografica). In un ampio studio clinico svolto negli Stati Uniti, il vaccino si è dimostrato estremamente efficace nella protezione verso le malattie invasive causate dai sierotipi in esso contenuti (efficacia >95%) (1). Tuttavia sono molto limitati gli studi di efficacia in bambini a particolare rischio di infezioni invasive da pneumococco, anche se per la gravità della patologia in questi soggetti e l'esistenza di un forte razionale per la protezione questo vaccino è fortemente raccomandato dall'Associazione dei Pediatri Americani nei soggetti a rischio fino ai cinque anni.

Fattori critici per valutare l'introduzione del vaccino antipneumococcico glicoconiugato nei programmi di vaccinazione dell'infanzia sono la conoscenza della frequenza di malattie invasive da S. pneumoniae e la caratterizzazione dei sierotipi responsabili al fine di stimare la quota di malattia prevenibile. Tali parametri, insieme con il grado di copertura vaccinale già raggiunta per altre vaccinazioni infantili raccomandate da tempo, determinano devono essere criticamente considerati per determinare la priorità da attribuire alla vaccinazione anti-pneumococcica infantile nei programmi di vaccinazione offerti dalla sanità pubblica

1. frequenza di malattie invasive da pneumococco. Studi condotti tra gli anni '80 e oggi in alcuni paesi europei documentano che l'incidenza complessiva delle malattie invasive da pneumococco per la popolazione generale varia tra il 5.2 per 100.000 (2) e il 15.2 per 100.000 (3). Nei bambini da 0 a 5 anni i tassi di incidenza sono compresi tra 10.1 per 100.000 (4) e 24.2 per 100.000 (5). Una sinossi dei dati disponibili in letteratura è disponibile in Tabella 1

In Italia, l'unica fonte di informazione sulle infezioni invasive da S. pneumoniae attualmente disponibile è rappresentata dalla sorveglianza su base volontaria delle meningiti batteriche, che dal 1994 è stata ampliata per includere anche agenti eziologici diversi da Neisseria meningitidis. Secondo i dati raccolti da questo sistema di sorveglianza, dal 1994 ad oggi l'incidenza media delle meningiti da pneumococco in Italia è stata pari a 0.5/100.000. (i dati regionali sono consultabili in tabelle annuali su internet all’indirizzo http://www.simi.iss.it/meningite_batterica.htm).

Il numero assoluto di casi identificati ogni anno è aumentato da 109 casi nel 1994 a 309 nel 1999, anche se il dato provvisorio per l'anno 2000 (mancano i dati definitivi di 3/20 regioni) indica una diminuzione con 231 casi segnalati nella popolazione di ogni età. La frequenza dei casi di meningite batterica nella stagione invernale è associata all'intensità di circolazione di virus influenzali e quindi il numero di casi osservabili in ogni anno è variabile. L'età media dei casi identificati è circa 50 anni e solo il 15% dei casi aveva un'età sotto i 5 anni. Rapportata alla popolazione presente Ll'incidenza età-specifica è più alta nei soggetti con età tra 0 e 4 anni (1.2 per 100.000) e soprattutto con età inferiore ad un anno (2.23 per 100.000) (6). Tali valori sono tra i più bassi registrati di in Europa e di gran lunga inferiori a quelli stimati negli USA in epoca pre-vaccinale. Tuttavia i dati ottenuti in altri paesi con sistemi di sorveglianza su tutte le malattie invasive da pneumococco (sepsi e polmoniti batteriemiche) indicano che le meningiti rappresentano il quadro clinico più severo ma sono solo una quota di minoranza (8-14%) delle malattie invasive) e che la numerosità dei casi identificati dipende anche dall'attitudine ad eseguire accertamenti microbiologici nella prassi ospedaliera e dall'uso precoce di un trattamento antibiotico. Quantunque questo suggerisca la possibilità che l'incidenza di meningiti sia più alta di quanto rilevato dalla sorveglianza in atto, dati precisi per il nostro paese non sono al momento disponibili. le probabilità di isolamento batteriologico sono fortemente dipendenti dall'effettuazione precoce di trattamento antibiotico. Tuttavia dati in merito non sono ancora disponibili per l'Italia..

2. sierotipi circolanti. I sierotipi circolanti in Europa sono, in ordine di frequenza, diversi da quelli circolanti in Nord America. Pertanto i sierotipi presenti nel vaccino eptavalente rappresentano una percentuale minore (dal 60 al 70%, secondo i diversi studi) di tutti i sierotipi più frequenti nelle malattie invasive da 0 a 5 anni (7). In Italia uno studio, seppur limitato , dei ceppi isolati da liquor e sangue di bambini da 0 a 5 anni, ha messo in evidenza che circa un quarto degli isolati appartengono a sierotipi non compresi nel vaccino eptavalente. Rispetto alla resistenza agli antibiotici, bisogna tener presente che nel nostro paese la resistenza alla penicillina ha una frequenza è ancora ad una frequenza limitata (9-10%), benchè in aumento, mentre la resistenza ai macrolidi è molto elevata (30% dei ceppi). I ceppi che più frequentemente in Italia sono resistenti alla penicillina e/o ai macrolidi appartengono a sierotipi compresi nel vaccino 7-valente (sierotipi 6B, 9V, 14, 23F) (8).

Poiché, come si è detto, il vaccino conferisce protezione verso un numero limitato di sierotipi, mentre nella popolazione generale ne circolano diversi, desta preoccupazione la possibilità che un uso esteso del vaccino eptavalente nei bambini possa far variare la composizione dei sierotipi circolanti , esercitando una pressione selettiva. In particolare i sierotipi vaccinali potrebbero essere sostituiti nei bambini da altri sierotipi presenti più frequentemente negli adulti, vanificando l’efficacia della vaccinazione. Nei paesi in cui il vaccino ha un uso esteso, il monitoraggio efficiente e capillare dei sierotipi circolanti è assolutamente raccomandato ed implementato.

Rispetto alla efficacia nelle otiti medie acute, spesso fonte di accesi dibattiti, va ricordato che: i) il vaccino eptavalente è stato registrato solo per la prevenzione di infezioni invasive; ii) il pneumococco causa circa un terzo di tutte le otiti medie acute; iii) i sierotipi dei ceppi che causano otite sono parzialmente diversi da quelli che causano malattia invasiva; iv) l’efficacia protettiva osservata in un recente studio clinico è stata del 34% per le otiti da pneumococco e 6% per tutte le otiti (9). Con questa efficacia, un eventuale uso del vaccino sull'intera popolazione infantile italiana sarebbe del tutto ingiustificato.

Recentemente l’Istituto Superiore di Sanità (Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica e Laboratorio di Batteriologia e Micologia Medica) ha avviato due studi basati sulla sorveglianza di laboratorio per acquisire maggiori dati sulle malattie invasive da pneumococco: il primo è mirato a valutare l’incidenza di dette malattie nella popolazione totale di due regioni campione italiane (Piemonte e Puglia), il secondo a valutare il profilo di antibiotico-resistenza e i sierotipi di ceppi invasivi isolati da 70 laboratori sul territorio nazionale.

Dai dati sopra esposti è evidente che la disponibilità di un vaccino sicuro ed efficace contro le più gravi patologie da pneumococco nel bambino è un importante strumento di prevenzione , specialmente in un’era di aumento di resistenza agli antibiotici. Tuttavia, per individuare il razionale d'uso nei programmi di immunizzazione infantile, il giudizio di qualità del vaccino deve essere integrato dai dati iI dati disponibili nel nostro paese , sia come di incidenza di malattie invasive, sia come di quali siano i sierotipi circolanti nei bambini, e dalla frequenza di ceppi resistenti ai trattamenti di elezione. Inoltre tali elementi devono essere ulteriormente integrati con aspetti operativi dell'offerta vaccinale, quali numero di somministrazioni separate e costi., sono ancora scarsi per conclusioni definitive Allo stato attuale si ritiene 'E necessario acquisire acquisire maggiore un maggior numero di dati epidemiologici, microbiologici e clinici per una valutazione più completa stima più accurata dell’impatto della vaccinazione come intervento prioritario di sanità pubblica.

Recentemente l’Istituto Superiore di Sanità (Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica e Laboratorio di Batteriologia e Micologia Medica) ha avviato due studi basati sulla sorveglianza di laboratorio per acquisire maggiori dati sulle malattie invasive da pneumococco : il primo è mirato a valutare l’incidenza di dette malattie nella popolazione totale di due regioni campione italiane (Piemonte e Puglia), il secondo a valutare il profilo di antibiotico-resistenza e i sierotipi di ceppi invasivi isolati da 70 laboratori sul territorio nazionale. Nel complesso, il vaccino eptavalente è sicuro ed efficace per le indicazioni previste, ma un suo uso esteso nella popolazione infantile italiana, come misura prioritaria di Sanità Pubblica, potrebbe essere raccomandato quando ulteriori dati saranno disponibili per la valutazione dell'impatto presumibile di questa vaccinazione nel ridurre le malattie invasive da pneumococco nel nostro paese.

L’uso del vaccino-glicoconiugato in particolari soggetti a rischio (le categorie elencate sopra), in cui comunque il vaccino anti-pneumococcico è indicato, potrebbe essere estesamente raccomandato. Oltre a quanto detto sopra circa la scarsità degli studi clinici in quest'area, va tenuto presente che tali soggetti , dopo i due anni di età, dovrebbero comunque ricevere anche il vaccino 23-valente per una più ampia protezione.

1. Black S, Shinefield H, Fireman B et al.. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis 2000; 19:187-95.
2. Venetz I., Schopfer K., Muhelman K. Pediatrics Invasive penumococcal disease in Switzerland, 1985-1994. Swiss pneumococcal study group. Int. J Epidemiol 1998; 27: 1101-4.
3. Ekdhal K, Martensson A, Kamme C..Bacteraemic pneumococcal infections in southern Sweden 1981-1996: trends in incidence, mortality, age-distribution, serogroups and penicillin-resistance. Scand J Infect Dis. 1998; 30: 257-62.
4. Eskola J, Takala AK, Kela E, Pekkanen et al. Epidemiology of invasive pneumococcal infections in children in Finland. JAMA 1992; 268: 3323-27.
5. Reinert RR, Seidler A, Al-Lahham A. A nation wide study of the incidence of systemic pneumococcal infections in infancy in Germany. 1998 International Symposium of pneumococci and pneumococcal diseases abstract book. p. 39
6. Pompa MG, Salmaso S, Caporali MG, Rizzuto E. Meningitis caused by S. pneumoniae in Italy - 1994-1998. Annali di Igiene 1999; 11:261-263.
7. Pantosti A, D’Ambrosio F, Tarasi A, Recchia S, Orefici G, Mastrantonio P. Antibiotic susceptibility and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae causing meningitis in Italy, 1997-1999. Clin Infect Dis, 2000, 31: 1373-79
8. Housdorff WP, Bryant J, Paradiso PR, Siber GR. Which pneumococcal serogroups cause the most invasive disease:implication for conjugate vaccine formulation and use, part I. Clin. Infect. Dis. 2000; 30:100-121.
9. Eskola J, Kilpi T, Palmu A et. Al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against otitis media. N. Engl. J. Med. 2001;344:403-9.

Annalisa Pantosti

Antonio Cassone

Laboratorio di Batteriologia e Micologia Medica

Istituto Superiore di Sanità

Tabella 1. Incidenza età specifica delle malattie invasive da Pnc nei principali studi europei.

Note:
1. IPD= infezioni invasive
2. NR= Non Riportato
3. Dato riferito solo ai casi di sepsi