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Introduzione

VACCINAZIONE ANTIPERTOSSICA:
USO DEI VACCINI ANTIPERTOSSICI ACELLULARI TRA NEONATI E BAMBINI
RACCOMANDAZIONI DELL'DVISORY COMMITEE ON IMMUNIZATION PRACTICES (ACIP)

U.S. DEPARTIMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES
Public Health Service Center for Diseases Control and Prevention (CDC) Atlanta, Georgia 30333

Vaccini antipertossici a cellule intere (DTWP)
Trend della malattia negli USA
Vaccini acellulari
Studi di efficacia dei vaccini acellulari DTaP nei neonati
Interpretazione dei dati di immunogenicità
Tripedia
Trihibit
Acel Immune
Infanrix
Uso del vaccino
Condizioni speciali

Vaccini antipertossici a cellule intere (DTWP)
Quattro vaccini antipertossici a cellule intere combinati con tossoidi tetanico e difterico sono al momento approvati negli USA. I vaccini di questo tipo preparati da sospensioni di cellule batteriche di B. Pertussis inattivate, sono stati approvati per la vaccinazione routinaria di bambini ad iniziare dalla metà degli anni '40. Basati su studi osservazionali di efficacia, una serie primaria comprendente quattro dosi di un vaccino a cellule intere è considerata efficace nel prevenire nel 70%-90% dei casi la malattia della pertosse. I vaccini DTwP sono comunemente associati a parecchi eventi avversi locali (eritema, tumefazione e dolore nel punto di inoculo), febbre ed altri modesti eventi sistemici (sonnolenza, irritabilità ed anoressia). Eventi sistemici più severi (convulsioni con o senza febbre, episodi ipotonici-iporesponsivi) si verificano meno frequentemente (1 ogni 1750 dosi somministrate) tra bambini che ricevono vaccini DTwP. L'encefolopatia acuta si verifica sempre più raramente (0-10,5 casi ogni milione di dosi somministrate). Esperti discutono se i vaccini DTwP causano danno cerebrale, ma concordano che se il vaccino causa tale danno esso si verifica solo raramente. L'interesse verso la sicurezza portò allo sviluppo di vaccini più purificati (acellulari) che sono associati con una ridotta frequenza di eventi avversi e sono efficaci nel prevenire la malattia.

Trend della malattia negli USA
Negli USA la più alta incidenza annuale registrata si è verificata nel 1934 quando >230.000 casi furono riportati. L'incidenza della malattia declinò sostanzialmente quando si estese l'uso del vaccino DTwP. Dal 1970, l'incidenza riportata è diminuita del 99%; il minor numero di casi (1.010) fu riportato nel 1976. Tuttavia, dagli inizi degli anni '80 l'incidenza di pertosse è aumentata. I picchi clinici nell'incidenza si sono verificati nel 1983, 1986, 1990 e 1993 quando 6586 casi furono riportati - più di ogni altro anno dal 1976. Il numero dei casi riportati è aumentato in tutte le classi di età, ma l'aumento e stato massimo tra le persone >= 5 anni. Ciò nonostante, i neonati e i bambini continuano ad avere il rischio più alto di pertosse e per le sue complicazioni. L'aumento nei casi riportati si è verificato nonostante i livelli di copertura vaccinale che sono più alti rispetto ad altre epoche passate. Il tasso di bambini di 19-35 mesi che hanno ricevuto tre o più dosi di DTwP o DT ha raggiunto il 93% nel 1994. (Di quelli vaccinati si stima che <2% abbiano ricevuto solo DT) Una possibile spiegazione di questo incremento nell'incidenza della malattia comprende: 1) diminuita efficacia del vaccino; 2) indebolita immunità tra adolescenti ed adulti vaccinati durante l'infanzia; 3) incremento delle diagnosi e delle notifiche di pertosse a causa di una maggiore consapevolezza tra i medici nei confronti della malattia; 4) aumentata sorveglianza.
Recenti trials randomizzati e controllati in Svezia e in Italia con uno dei vaccini DTwP ammessi negli USA davano stime di bassa efficacia clinica - 60% nei sei mesi immediatamente dopo la somministrazione della terza dose. Stime di efficacia del vaccino per il completo periodo di follow-up furono ancora più basse - 48% in Svezia e 36% in Italia. Queste stime erano sostanzialmente più basse di quelle attese sulla base delle stime ottenute da studi osservazionali negli USA. Una possibile spiegazione di questa disparità è il numero di dosi somministrate - tre nei trials in Svezia ed Italia contro cinque negli USA (2, 4, 6 e 15-18 mese e 4-6 anni). Un recente studio in Germania con un altro DTwP correntemente in uso negli USA ha dimostrato l'83% di efficacia protettiva dopo la terza dose e prima della somministrazione della quarta dose, ed il 94% di efficacia dopo 4 dosi.

Vaccini acellulari
I vaccini acellulari contengono la tossina periodica inattivata (PT) e possono contenere uno o più componenti batteriche (emoagglutinina filamentosa - FHA -, Pertactina - PN, fimbrie - Fim- tipo 2 e 3. La PT e detossicata con trattamento chimico o usando tecniche di ingegneria genetica. I vaccini acellulari contengono meno endotossina rispetto ai DTwP. Dal 1991 due DtaP sono stati ammessi negli USA, ma solo come quarta e quinta dose nei bambini che avevano fatto il ciclo primario con DtwP. Questa condotta era basata su risultati di studi condotti in Svezia e Giappone. Questi studi non valutarono l'efficacia dei vaccini acellulari somministrati ai neonati con una schedula simile a quella usata negli USA e non compararono in modo diretto l'efficacia dei due vaccini.

Studi di efficacia dei vaccini DTaP nei neonati
Dal 1991 sette studi condotti in Europa e in Africa hanno valutato l'efficacia di otto vaccini DTaP somministrati a neonati. I vaccini, prodotti da differenti Ditte, contenevano un numero e una quantità rari di antigeni (vedi tabella). Quattro dosi furono somministrati in uno studio; gli altri sei studi hanno previsto tre dosi. Questi studi inoltre differiscono per altri aspetti

Disegno. Tre studi erano trials clinici randomizzati e controllati con placebo; tali studi di solito sono meno soggetti a bias rispetto agli studi osservazionali
Definizione di caso. Stime di efficacia di vaccini tendono ad essere più alte quando la definizione di caso esclude i casi clinici lievi
Metodo di laboratorio usato per confermare la diagnosi di pertosse.

A causa di queste differenze il confronto tra gli studi dovrebbe essere fatto con cautela. Nei limiti di studi individuali, tuttavia, l'efficacia dei vaccini acellulari può essere comparata direttamente con quella dei vaccini a cellule intere.
L'efficacia di tre dosi di vaccino DTaP nel prevenire la malattia da moderata a severa era entro il range atteso per la maggior parte dei vaccini a cellule intere. Punti di stima di efficacia variavano dal 69% all'89%.Eventi avversi modesti, locali e sistemici, si verificavano meno frequentemente tra neonati vaccinati con vaccini acellulari per le prime tre dosi o quattro dosi rispetto a quelli vaccinati col vaccino a cellule intere. Eventi avversi più seri (febbre >40.5°C, pianto persistente >= 3 ore, episodi ipotonici-iporesponsivi, e attacchi) generalmente si verificavano meno frequentemente tra neonati che ricevettero i vaccini acellulari rispetto a quelli che invece furono vaccinati coi vaccini a cellule intere. Il numero dei soggetti inclusi in questi studi era insufficiente per stimare il rischio di rare e severe reazioni (encefalopatia o shock anafilattico). La sorveglianza per queste rare reazioni avverse sarà necessaria quando i vaccini acellulari saranno usati più estesamente.

Interpretazione dei dati di immunogenicità
I risultati degli studi di efficacia non hanno dimostrato una diretta correlazione tra le risposte anticorpali e la protezione contro la malattia. Tuttavia, gli studi sugli anticorpi sono utili per comparare le risposte immuni elicitate da un singolo vaccino in differenti condizioni o in studi diversi. Perciò, gli studi di efficacia sono richiesti per valutare la protezione clinica conferita da ciascun vaccino.

Vaccini contenenti antigeni pertussici acellulari combinati con tossoidi difterico e tetanico (DTaP) testati in studi recenti di efficacia tra neonati

Produttori Di vaccini	PT (m g/dose)	FHA (m g/dose)	Pn (m g/dose)	Fim (m g/dose)	Alluminio (mg/dose	Preservativo	Tossoide Difterico	Tossoide tetanico
North American Vaccine	40.0				0.50	Thimerosal	25.0	7.0
Connaught (US)/ Biken (Tripedia)	23.4		23.4		0.17	Thimerosal	6.7	5.0
Paster Merieux	25.0	25.0			0.50	Thimerosal	15.0	5.0
SK&B Biologicals	25.0	25.0			0.50	Fenossietanolo	17.0	10.0
Connaught Laborat.(Canada)	10.0	5.0	3.0	5.0	0.33	Fenossietanolo	15.0	5.0
Lederle (Acel-immune)	3.2	34.4	1.6	0.8	0.23	Thimerosal	9.0	5.0
Biocine	5.0	2.5	2.5		0.35	Thimerosal	25.0	10.0
SK&B (Infarix)	25.0	5.0	8.0		0.625	Thimerosal	25.0	10.0

TRIPEDIA

Il 31 luglio del 1996, l'FDA licenziò il Tripedia da usare come prime quattro dosi nella vaccinazione DtaP nei bambini di età 6 settimane - 6 anni. Le componenti del vaccino acellulare sono purificate dalla componente della B. Pertussis per mezzo della precipitazione di sali, ultracentrifugazione ed ultrafiltrazione. Dopo purificazione, la frazione contenente PT ed FHA sono combinati per ottenere un rapporto 1:1 e sono trattati con formaldeide per inattivare la PT. Ciascuna dose di Tripedia contiene circa 23.4m g di FHA , 6.7 unità flocculanti (Lf) di tossoide difterico e 5 Lf di tossoide tetanico. Le componenti combinate sono adsorbite usando idrossido di alluminio e come preservativo il thimerosal nel rapporto 1:10.000.

Immunogenicità
Il trial multicentrico sul vaccino acellulare, uno studio di immunogenicità e di sicurezza, condotto in sei centri negli Usa e sponsorizzato dall'Istituto Nazionale della Salute comparò le risposte anticorpali dei bambini vaccinati all'età di 2, 4 e 6 mesi con DTwP o con uno dei 13 differenti vaccini acellulari, incluso il Tripedia. Anticorpi verso gli antigeni pertussici furono misurati in campioni di siero prelevati prima della somministrazione della prima dose e 1 mese dopo la somministrazione della terza dose di Tripedia; 99% e 86% dei bambini avevano un aumento di 4 volte e più dei titoli di anticorpi verso la PT e la FHA, rispettivamente. Più del 90% dei bambini a cui era stato somministrato il Tripedia livelli di anticorpi contro tetano e difterite indicativi di immunità verso queste malattie. ( >0.1u/ml di antitossina difterica e >0.01u/ml di antitossina tetanica., così come più del 90% di quelli cui era stato somministrato il DTwP. L'immunogenicità del Tripedia, quando somministrato come quarta dose a bambini di età 12 - 14 mesi non è stata studiata.

Efficacia clinica
Due studi condotti in Svezia e in Germania procurarono dati circa l'efficacia del Tripedia. Durante il 1985 - 1987, un trial clinico, randomizzato, controllato con placebo, ha esaminato l'efficacia di due dosi di due vaccini acellulari. La componente pertossica acellulare di un vaccino era comparabile a quella del Tripedia. La prima dose fu somministrata all'età di 5-11 mesi, la seconda 8-12 settimane più tardi. Per la malattia confermata con coltura, con tosse di qualsiasi durata, l'efficacia del vaccino dopo due dosi era 69% (95% interevallo di confidenza= 45%-82%). Usando una definizione di caso più restrittiva (21 giorni di tosse parossistica e conferma per mezzo della coltura), risultava un'efficacia stimata di 81% (95% IC =61%-90%)
Uno studio caso controllo in Germania valutò l'efficacia di tre dosi di Tripedia somministrate a bambini all'età di circa 3, 5 e sette mesi. Gruppi di confronto ricevettero DTwP, DT o niente.
Un caso di pertosse fu definito come una malattia con tosse di >=21 giorni e conferma con coltura positiva per B. Pertussis o contatto familiare con un caso con coltura positiva.
L'efficacia clinica stimata delle tre dosi di Tripedia confrontata con DT era dell'80%. Per bambini che ricevettero tre dosi di DTwP, l'efficacia stimata del vaccino era del 95%(95% IC =81%-99%). Tuttavia, le due efficace stimate non sono comparabili per le differenze con cui i bambini erano stati arruolati nei due gruppi.

Sicurezza
La sicurezza Tripedia fu valutata in studi condotti negli USA ed in Germania. Reazioni locali (eritema, gonfiore o dolore), febbre ed altri comuni eventi sistemici (anoressia, vomito, ecc.) si verificarono meno frequentemente tra i neonati a cui fu somministrato il Tripedia rispetto a quelli che ricevettero solo il DTwP. Nel trial multicentrico, il comuni eventi locali e sistemici si verificarono meno frequentemente tra i riceventi il Tripedia rispetto ai riceventi il DTwP. Tra i riceventi le 41.615 dosi di Tripedia nel trial in Germania pochi eventi avversi, moderati o severi, si verificarono entro 7 giorni dopo la vaccinazione. Furono riportati i seguenti eventi e relativi tassi di incidenza: pianto persistente per ³ 3 ore, 0.12; convulsioni febbrili, 0.05; convulsioni non febbrili, 0.02; episodi ipotonici-iporesponsivi, 0.05. Tassi di infezioni batteriche invasive, ospedalizzazione e decessi tra neonati vaccinati con Tripedia erano simili a quelli osservati tra i riceventi il DT. Nessun decesso o malattia infettiva fu correlato al vaccino.
In uno studio condotto negli USA, ai neonati di 15-29 mesi che ricevettero Tripedia (109) o DTwP (30) come ciclo di base di tre dosi fu somministrato Tripedia come quarta dose. Anche se le differenze non erano statisticamente significative, le percentuali di bambini che avevano reazioni avverse locali o certi eventi sistemici entro 72 ore dopo la somministrazione della quarta dose erano più alte tra i bambini che avevano ricevuto Tripedia per le prime tre dosi. Tuttavia, la frequenza di eventi avversi era più bassa di quella osservata in precedenti studi in cui una quarta dose di DTwP seguiva tre precedenti dosi di DTwP.
Sono disponibili dati limitati per valutare la sicurezza del Tripedia quando somministrato come quinta dose a bambini di 4 - 6 anni che avevano ricevuto quattro precedenti dosi di Tripedia. La frequenza di reazioni modeste, locali e sistemiche, dopo l'ultima delle cinque dosi non era maggiore tra i bambini vaccinati con Tripedia (n.18) rispetto ai bambini nello stesso studio (n.10) cui erano state somministrate cinque dosi di DtwP. Più dati circa la sicurezza del Tripedia in tali circostanze sono da raccogliere e saranno disponibili prima che i neonati che ricevono Tripedia per le prime quattro dosi richiedano una quinta dose al 4-6 anni. Gli attuali dati non sono sufficienti per valutare la sicurezza del tripedia quando somministrato a persone di età ³ 7 anni.

Somministrazioni simultanee
I dati riguardo l'immunogenicità del Tripedia quando somministrato con altri vaccini sono limitati. In uno studio clinico, dei neonati ricevettero Tripedia, Hib coniugato con tossoide tetanico (ActHIB), OPV ed HBV. In uno dei gruppi di studio, ai neonati fu somministrato Tripedia, ActHIB e OPV all'età di 2, 4 e 6 mesi, e l'HBV all'età di 2 e 4 mesi. Dopo tre dosi, tutti i 69 bambini che ricevettero ActHIB simultaneamente con Tripedia ebbero alti livelli di anticorpi polisaccaridici capsulari (anti-PRP) indicativi di protezione clinica (³ 1m /ml). Il test di sieri da 12 bambini somministrati di vaccino HBV simultaneamente con altri due vaccini all'età di due e quattro mesi, documentava una risposta anticorpale protettiva in 11 bambini (93%) Test di sieri da un altro sottogruppo di 20 bambini somministrati di OPV assieme con altri vaccini all'età di 2, 4 e 6 mesi dimostrarono che il 100% aveva anticorpi neutralizzanti protettivi verso i tre tipi di poliovirus. Bambini (n.9) a cui furono somministrati Tripedia, ActHIB, MMR in siti diversi svilupparono anticorpi verso morbillo, parotite e rosolia. Simultanea somministrazione di Tripedia ed IPV o varicella non è stata studiata.

TRIHIBIT

Il 27 settembre 1996, l'FDA licenziò il TriHIBit per la quarta dose del DTP de HIB. Qundo ActHIB è combinato con Tripedia, ciascuna dose contiene 10m g di polisaccaride capsulare HIB coniugato con 24m g di tossoide inattivato tetanico.

Immunogenicità
In un trial clinico randomizzato, bambini di età di 15-18 mesi furono vaccinati sia con Tripedia e ActHIB in siti separati o in forma combinata sia in dose singola. Prima che lo studio iniziasse, tutti i bambini avevano ricevuto tre dosi di HIB coniugato e tre dosi di DTwP a circa 2, 4 e 6 mesi. Un mese dopo la somministrazione della quarta dose, il 100% dei bambini in entrambi i gruppi aveva concentrazzioni di anticorpi anti-PRP ³ 1m g/ml, un'indicazione di protezione di lungo termine contro la malattia invasiva HIB. La quantità di bambini con risposte anticorpali protettive verso i tossoidi tetanico e difterico erano altri e simili nei due gruppi. Il numero di bambini che avevano risposte anticorpali superiori a quattro volte o più verso la PT erano >85% in entrambi i gruppi. Tra i bambini che ricevettero TriHIBit, il numero con risposta anticorpale superiore a quattro volte o più verso FHA erano più basso. L'importanza clinica di questa differenza non è nota.

Efficacia clinica
Il TriHIBit è stato licenziato per l'uso come quarta dose di due serie di vaccinazzioni sulla base dei dati di immunigenicità e sicurezza: La sua efficacia protettiva quando usato per questo scopo non è stata valutata.

Sicurezza
La sicurezza del vaccino è stata valutata in due studi che comprendevano un totale di 960 bambini ognuno dei quali aveva ricevuto tre dosi di vaccino HIB e tre dosi di DTwP all'età di 2, 4 e 6 mesi. A 15-20 mesi, ai bambini fu somministrata la quarta dose di Tripedia a ActHIBit o in forma combinata o singola. I tassi di reazioni locali e sistemiche erano simili nei due gruppi. Le reazioni locali erano modeste e si risolvevano entro 48 ore dopo la vaccinazione. La più comune reazione locale era il dolore nel punto di iniezione.

Somministrazioni simultanee
"Quando il TriHIBit era somministrato a bambini di 15-20 mesi (n.47) simultaneamente con MMR, >95% sviluppavano anticorpi serici verso morbillo, parotite e rosolia a livelli indicativi di protezione contro le malattie. Le risposte immuni verso OPV o IPV o HBV, somministrati assieme a ActHIBit, non sono state studiate.

ACEL-IMMUNE

Il 30 dicembre 1996, l'FDA licenziò ACEL-IMMUNE per tutte e cinque le dosi di DTaP per bambini di età da 6 settimane a 6 anni. Ciascuna dose della componente pertossica acellulare conteneva circa 34.4 m g di FHA, 3.2 m g di PT inattivata, 1.6 m g di Pn e 0.8 m g di fimbrie tipo 2. La Pt era detossificata col trattamento con formaldeide. Ciascuna dose contiene 9.0 Lf di tossoide difterico, 5.0Lf di tossoide tetanico e 300 unita di emoagglutinina. Le componenti Pt e FHA inibiscono l'attività emoagglutinante. Le componenti combinate sono assorbite ad idrossido di alluminio e fosfato di alluminio e preservate con 1:10.000 di thimerosal.

Immunogenicità
Dati dal trial multicentrico danno evidenza dell'immunogenicità del vaccino. Sono state indagati il livelli serici di ciascuno dei quattro antigeni dopo somministrazione di tre dosi. Le percentuali di vaccinati con incremento di quattro o più volte del titolo anticorpale (confrontato con i livelli prevaccinali) erano: PT 67%, FHA 80%, Pn 71% e fFim 59.Le percentuali di questi bambini che sviluppavano livelli di anticorpi difterici di ³ 0.1 u/ml e di anticorpi tetanici di ³ 0.01 u/ml (indicazione di immunità verso le malattie) erano 86% e 100% rispettivamente. Le risposte anticorpali osservate tra i bambini negli USA erano simili a quelle osservate tra i bambini nello studio in Germania che dimostrava l'efficacia dell'ACEL-IMUNE.
La risposta anticorpale del vaccino quando somministrato a bambini di 12-24 mesi fu valutata in un trial clinico. Il vaccini fu somministrato come quarta dose a bambini di 12-14 mesi o 15-18 che avevano precedentemente ricevuto tre dosi di DTwP. In entrambi i gruppi di età, >65% dei bambini aveva risposte antcorpali due volte o più verso PT, FHA, Pn e Fim.

Efficacia clinica
L'efficacia del vaccino fu valutata in uno studio prospettivo in Germania. I bambini, in modo random, furono assegnati, a gruppi a cui era somministrato sia ACEL-IMUNE che DTwP all'età media di 3, 5 7 e 17 mesi. Un terzo gruppo di bambini (non selezionati in modo random) ricevettero DT all'età di 3, 5 e 17 mesi. In questo studio, la pertosse era definita come malattia tussigeno della durata ³ 21 giorni con almeno un sintomo associata alla pertosse (parossismo, urlo o vomito post-tosse) confermata dalla coltura, sierologia o correlato epidemiologicamente a un contatto familiare positivo alla coltura. Tra la terza e la quarta dose, l'efficacia del vaccino (comparata con DT) era 73% (95% IC=51%-86%) e l'efficacia del DTwP 83% (95% IC=65%-92%). Dopo la quarta dose l'efficacia del vaccino era 85% (95 IC=76%-90%) e quella del DTwP era 94% (95% IC=89%-97%). Considerando l'intero periodo di osservazione dopo la terza e quarta dose, l'efficacia corretta del vaccino era 81% (95% IC=73%-87%) comparata col 91% (95% IC=85%-95%) del DTwP.

Sicurezza
Studi dagli USA e dalla Germania forniscono data sulla frequenza e sulla natura degli eventi avversi che si verficano dopo la somministrazione del vaccino. Nel trial multicentrico, i bambini che avevano ricevuto il vaccino acellulare riportavano minori reazioni locali e sistemiche dopo ciascuna delle tre dosi rispetto ai bambini che ricevevano il DTwP. Allo stesso modo, in altri studi condotti negli USA e in Germania, gli eventi avversi, locali e sistemici, dopo ciascuna delle quattro dosi iniziali, si verificavano meno frequentemente tra bambini che ricevevano il vaccino acellulare rispetto ai bambini che invece ricevevano il DTwP. I tassi di reazioni avverse aumentavano con il numero delle dosi precedenti di ACEL-IMUNE somministrate, ma erano più bassi rispetto ai tassi dei bambini che ricevevano lo stesso numero di dosi di DTwP. Tra 357 bambini cui erano state somministrate 5 dosi di ACEL-IMUNE le reazioni avverse si verificavano non più frequentemente che tra i bambini in studi precedenti che avevano ricevuto 5 dosi di DTwP. Nel trial di efficacia in Germania (16.000 dosi di ACEL-IMUNE) i seguenti tassi di reazioni avverse, da moderate a severe, furono osservate entro 72 ore dopo la somministrazione del vaccino: pianto persistente ed inusuale, 1.14; temperatura oltre 40.5 °C; convulsioni febbrili (non altri tipi di convulsioni), 0.06; episodi ipotonici iporesponsivi, 0. I tassi di tutti questi eventi avversi furono più alti tra i bambini che ricevettero il DTwP.
Un trial clinico esaminò la frequenza delle reazioni locali e sistemiche tra bambini di 12-14 o 15-18 che tutti avevano ricevuto tre dosi di DTwP. Differenze nella frequenza di reazioni avverse nei due gruppi di età erano statisticamente significative.
Né anafilassi né encefalopatia si verificarono durante i trials clinici che avevano riguardato la somministrazione di 25.899 dosi di ACEL-IMUNE. Sei decessi di neonati o bambini che parteciparono a questi trials furono riportati ai conduttori dei trials; nessuno fu correlato al vaccino e tutti si verificarono >4 settimane dopo la vaccinazione. La reattogenicità tra le persone di età ³ 7 anni non è stata valutata.

Somministrazione simultanea
L'immunogenicità dell'ACEL-IMUNE quando somministrato con altri vaccini raccomandati per l'infanzia fu valutata in tre studi. ACEL-IMUNE, HIB ed HBV furono somministrati simultaneamente a 77 bambini di 2, 4 e 6 mesi. Dopo somministrazione della terza dose, campioni serici dal 94% dei neonati dimostrarono anticorpi anti-PRP indicativi di protezione clinica (³ 1m g/ml) e tutti i bambini valutati (n.74) avevano livelli anticorpali indicativi di protezione contro l'epatite B. In un altro studio clinico, a 30 bambini fu somministrato OPV simultaneamente ad ACEL-IMUNE all'età di 2 e 4 mesi; ³ 90% aveva anticorpi neutralizzanti protettivi verso tutti e tre i tipi di poilovirus all'età di 6 mesi. Quando si somministrò MMR assieme ad ACEL-IMUNE a bambini di 15-18 mesi (n.48), ³ 92% sviluppò titoli anticorpali serici indicativi di protezione contro morbillo, rosolia e parotite. Simili risultati furono ottenuti quando DTwP fu somministrato simultaneamente ad OPV ed MMR. La somministrazione simultanea di ACEL-IMUNE con IPV o Varicella non è stata valutata.

INFANRIX

Il 29 gennaio 1997, l'FDA licenziò Infanrix usato per le prime quattro dosi raccomandate tra i bambini di età da 6 settimane a 6 anni. Infanrix inoltre è licenziato per tutte le rimanenti dosi nella schedula per bambini che hanno ricevuto una o più dosi di DTwP. Ciascuna dose di Infanrix contiene 25 m g PT, 25 m g FHA, 8 m g Pn, 25 Lf di tossoide difterico e 10 Lf di tossoide tetanico. I tre antigeni nella componente pertussica acellulare sono separatamente purificati in successivi step cromatografiche. Formalina e gluteraldeide sono usati per detossificare PT; FHA e Pn sono trattati con formalina. Le componenti combinate sono assorbite in Í 0.625 mg di alluminio e preservate con fenossietanolo.

Immunogenicità
Nel trial multicentrico, tre dosi di Infanrix furono somministrati a bambini all'età di 2, 4 e 6 mesi di età. Un mese dopo la terza dose, gli investigatori misurarono risposte anticorpali quattro volte o più verso PT, FHA e Pn in ³ 83% dei bambini che avevano ricevuto Infanrix, una quantità superiore a quelli che avevano ricevuto DTwP. Tutti i bambini cui era stato somministrato Infanrix svilupparono titoli di anticorpi difterici ³ 0.1 u/ml e titoli di anticorpi tetanici ³ 0.01 u/ml (indicazioni di immunità contro questi antigeni).Se la loro vaccinazione primaria fu con Infanrix o DTwP, >66% dei bambini dell'età di 15-20 mesi ebbero un aumento di quattro volte o più di anticorpi serici verso ciascuno degli antigeni pertussici nel vaccino dopo la somministrazione di Infanrix come quarta dose. L'immunogenicità di Infanrix come quarta dose a bambini all'età di 12-14 mesi non è stata studiata.

Efficacia
L'efficacia di Infanrix fu valutata in due differenti studi. In Italia, i ricercatori confrontarono l'efficacia di Infanrix, DTaP preparato dalla Chiron Biocine, un DTwP della Connaught e un DT in un trial controllato randomizzato che arruolò più di 15.000 bambini. I partecipanti ricevettero tre dosi di uno dei vaccini all'età di 2, 4 e 6 mesi. L'efficacia dell'Infanrix nel prevenire la malattia (definita come tosse parossistica della durata di ³ 21 giorni, con conferma colturale o sierologica di infezione) fu dell'84% (95% IC 76%-89%). L'efficacia del DTwP fu del 36% (95% IC=44%-52%).Dopo il trial, i bambini furono seguiti in uno studio osservazionale all'età di circa 33 mesi (range: 20-39 mesi); l'efficacia di Infanrix rimase alta per tutto il periodo di followup (78% IC=62%-87%).
Il secondo studio, condotto in sei aree della Germania, fu uno studio caso contatto. Per la preparazione di questo studio, tre dosi di Infanrix furono somministrate all'età di 3, 4 e 5 mesi a più di 22.000 neonati, I neonati che non parteciparono allo studio potrebbero aver ricevuto DTwP o DT. Lo studio di efficacia includeva 453 contatti con casi confermati di pertosse in cui 360 bambini contatti dell'età di 6-47 mesi furono scelti per l'inclusione nel calcolo di efficacia del vaccino. Un caso di pertosse era definito come una malattia con ³ 21 giorni di tosse parossistica più la conferma dell'infezione da B. Pertussis per mezzo test colturali e/o sierologici. 'efficacia di Infanrix fu dell'89% (95% IC=77%-95%); l'efficacia del DTwP fu del 98% (95% IC=83%-100%).

Sicurezza
Il verificarsi delle reazioni avverse dopo la vaccinazione con Infanrix fu valutato in studi clinici comprendenti approssimativamente 30.000 mila bambini. In questi studi, 28.749 neonati ricevettero Infanrix, tre dosi come ciclo di base, 5830 ricevettero Infanrix come quarta dose dopo tre dosi di Infanrix, e 22 ricevettero Infanrix come quinta dose dopo quattro dosi dopo Infanrix. In aggiunta, 439 e 169 bambini ricevettero Infanrix come quarta o quinta dose dopo tre o quattro dosi di DtwP, rispettivamente. In studi comparativi, la somministrazione di Infanrix fu seguita da un minor numero di reazioni locali e sistemiche comunemente associate alla vaccinazione con DTwP. Tuttavia, i risultati di questi studi dimostrarono che i tassi di eritema, gonfiore e febbre aumentavano con ciascuna dose successiva di Infanrix. Nel trial multicentrico i comuni eventi avversi locali e sistemici si verificavano meno frequentemente dopo ogni dose di Infanrix nel ciclo di base piuttosto che dopo ogni dose di DTwP.
Lo studio di efficacia condotto in Italia monitorò la frequenza di eventi avversi, moderati o severi, che si verificavano dopo la somministrazione dopo ogni dose del ciclo primario. I tassi (per 1.000 dosi somministrate) delle reazioni avverse che si verificavano ³ 48 ore dopo la somministrazione erano: pianto persistente della durata di ³ 3 ore, 0,44; convulsioni, 0.07; temperatura ³ 40.0°C, 0.36. Questi tassi erano simili a, o lievemente più alti di, quelli riportati tra bambini cui era somministrato DT, ma più bassi di quelli per bambini che avevano ricevuto DTwP. In questo trial, nessun episodio ipotonico iporesponsivo verificò tra i bambini a cui fu somministrato Infanrix.
Nello studio di sicurezza in Germania, i dati erano disponibili per 1.809 ricevettero tre dosi di Infanrix all'età di 3, 4 e 5 mesi, e una quarta dose all'età di circa 20 mesi. Le percentuali dei bambini che facevano esperienza di ciascuno degli eventi avversi £ 3 giorni dopo la somministrazione della quarta dose erano: rossore, 46%; gonfiore, 35%; dolore, 26%; febbre ³ 38°C, 26%.In questo studio i tassi di rossore, gonfiore, dolore e febbre aumentavano con le dosi successive di Infanrix.
Dati su un'ulteriore sicurezza sono disponibili da un altro studio condotto in Germania. Bambini di 13-27 mesi ricevettero Infanrix o DTwP come quarta dose. Questi bambini avevano precedentemente ricevuto tre dosi dello stesso vaccino. Tra i bambini che avevano ricevuto Infanrix come quarta dose, l'incidenza di rossore, gonfiore, dolore e febbre era più bassa rispetto ai bambini che avevano ricevuto DTwP come quarta dose.
Infanrix non è stato licenziato precedentemente per la somministrazione come quarta o quinta dose a bambini che avevano ricevuto tre o quattro dosi di DtwP. Due studi condotti negli USA esaminarono la frequenza di eventi avversi tra bambini che avevano precedentemente ricevuto tre o quattro dosi di DTwP all'età di circa 2, 4, 6 e 15-18 mesi. bambini di 15-20 mesi ricevettero Infanrix o DTwP come quarta dose; bambini di 4-6 anni ricevettero Infanrix o DtwP come quinta dose. Eventi avversi locali o sistemici significativamente più bassi furono riportati dopo somministrazione di Infanrix che dopo somministrazione di DTwP.
Nello studio di sicurezza in Germania, un edema nell'intero arto in cui fu iniettato il vaccino fu riportato dai genitori di 62 dei 5.361 vaccinati (1.2%) dopo la somministrazione della quarta dose. Il gonfiore generalmente iniziava entro 48 ore dalla vaccinazione e si risolveva generalmente senza sequele incirca 4 giorni. In altri paesi ove l'Infanrix è stato licenziato, questo tipo di gonfiore raramente è stato riportato dopo somministrazione di qualsiasi di Infanrix, incluso anche il ciclo primario. Il gonfiore edematoso è stato anche riportato dopo somministrazione di altri vaccini DtaP, vaccino acellulare da solo, DtwP ed altri vaccini. Tuttavia, l'esatta frequenza di queste reazioni tra i bambini vaccinati non è nota.
I dati sono insufficienti per valutare la sicurezza della somministrazione di una quinta dose di Infanrix a bambini di 4-6 anni che hanno ricevuto Infanrix nelle precedenti quattro dosi. Si stanno raccogliendo ulteriori informazioni riguardo l'immunogenicità e la sicurezza di una quinta dose di Infanrix somministrata a bambini che avevano ricevuto quattro prime dosi dello stesso vaccino. Queste informazioni si spero siano disponibili prima che i bambini che fanno quattro dosi di Infanrix richiedano la somministrazione della quinta dose all'età di 4-6 anni. La sicurezza di Infanrix quando somministrato a persone di ³ 7 anni non è stata valutata.

Eventi avversi (%) che si verificano >3 giorni dopo la somministrazione di Infanrix all'età di 15-20 mesi e 4-6 anni.*#

15-20 mesi

4-6 anni

Evento

Infanrix

(n°=110)

DTwP

(N°=55)

Infanrix

(n°=115)

DTwP

(n°=57)

Locali

Rossore

Gonfiore

Dolore &

23§

5§

45§

38§

19§

15§

12§

40§

33§

40§

Sistemici

Febbre>38°C

Sonnolenza

Appetito ridotto

Vomito

2§

9§

20§

24§

20§

1§

6§

12§

16§

Tutti i bambini avevano precedentemente ricevuto i tossoidi difterico e tetanico e il DtwP: i bambini di 15-20 mesi avevano ricevuto tre dosi; i bambini di 4-6 ani avevano ricevuto quattro dosi.

# Il confronto di un vaccino pertussico acellulare a tre componenti con un vaccino a cellule intere in bambini da 15 a 20 mesi.

§ <0.05

& moderato o severo = piange o protesta al tocco o piange quando muove il braccio

Somministrazione simultanea
In un trial clinico negli USA, Infanrix fu somministrato simultaneamente, in siti separati, con HBV, Hib e OPV a bambini di 2, 4 e 6 mesi. Un mese dopo la terza dose, il 100% dei neonati (n°64) cui era stato somministrato HBV simultaneamente ad Infanrix dimostrarono anticorpi anti-HBs ³ 10mUI/ml ed il 90% (n°=72) dei bambini che avevano ricevuto l'Hib simultaneamente ad Infanrix raggiunsero anticorpi anti-PRP ³ 1m g/ml (livelli anticorpali indicativi di protezione contro la malattia).La percentuale di bambini cui fu somministrato OPV assieme ad Infanrix (n°60) che svilupparono anticorpi neutralizzanti protettivi verso i poliovirus tipo 1, 2 e 3 variava dal 96% al 100%. Nessun dato è disponibile riguardo le risposte anticorpali all'MMR, varicella o IPV quando somministrati simultaneamente ad Infanrix.

USO DEL VACCINO

Schedula di vaccinazione raccomandata nell'infanzia
La schedula di difterite, tetano e pertosse per bambini di età >7 anni comprende cinque dosi di vaccino comprendente i tre antigeni. Le prime tre dosi si somministrano nel 1° anno (2, 4 e 6 mesi). Per mantenere un'adeguata immunità durante gli anni prescolastici, la quarta dose (primo booster) è raccomandata per bambini di 15-18 mesi di età. La quarta dose dovrebbe essere somministrata ³ 6 mesi dopo la terza: Se l'intervallo tra la terza e la quarta è ³ 6 mesi ed il bambino non deve ritornare per la visita all'età raccomandata, la quarta dose di DTaP o DTwP può essere somministrata anche all'età di 12 mesi. La quinta dose è raccomandata per bambini di 4-6 anni per conferire una protezione continua contro la malattia durante i primi anni di vita scolastica. Una quinta dose non è necessaria se la quarta dose è somministrata al o dopo il quarto compleanno.

Preferenza del vaccino
I vaccini DTaP sono efficaci quando somministrati a neonati come serie primaria. Poi, le reazioni locali, febbre ed altri eventi sistemici si verificano sostanzialmente meno frequentemente dopo DtaP che dopo DTwP. Perciò i vaccini DTaP sono raccomandati per tutte le cinque dosi nella schedula vaccinale. Per bambini che hanno iniziato la vaccinazione con 1, 2, 3, 4 dosi di DTwP, il DTaP è raccomandato per tutte le rimanenti dosi della schedula. Durante il periodo di transizione dall'uso di DTwP a DTaP, il DTwP è un'alternativa accettabile al DTaP per ognuna delle cinque dosi. Per le prime quattro dosi. Il DTwP combinato con HIB è un'alternativa accettabile al DTaP e HIB somministrati in sedi separate.

Intercambiabilità nell'uso dei vaccini acellulari
Quando possibile, lo stesso tipo di DTaP dovrebbe essere usato per tutte le dosi da somministrare. Non esistono dati sulla sicurezza, l'imunogenicità e l'efficacia nell'uso di vaccini DTaP di differenti Ditte per le dosi successive o le dosi booster. Tuttavia, non sempre si ha a disposizione il tipo di vaccino usato prima, per cui nessuna circostanza deve rappresentare un ostacolo nella somministrazione delle dosi necessarie.

Somministrazione simultanea di vaccino
Dati limitati riguardanti la somministrazione simultanea delle prime tre dosi di DTaP con altri vaccini dell'età pediatrica indicano nessuna interferenza con la risposta a qualcuno di questi altri antigeni. Dati sono disponibili sulla somministrazione del DTaP con altri vaccini raccomandati allo stesso tempo come quarta o quinta dose della serie di DTP e riguardo la somministrazione del DTwP (tutte le dosi della serie) con questi vaccini. Sulla base di questa esperienza, il DTaP può essere somministrato simultaneamente con HBV, Hib, IPV o OPV ai neonati all'età di 2, 4 e 6 mesi come indicato nella scheda di vaccinazione dell'infanzia.

CONDIZIONI SPECIALI

Vaccinazioni di neonati che avevano una storia personale o familiare di convulsioni
Bambini che hanno avuto la malattia
Vaccinazione pertussica per persone >7 anni
Reazioni avverse
Controindicazioni
Precauzioni

Vaccinazioni di neonati e bambini che avevano una storia personale o familiare di convulsioni
Neonati e bambini che in precedenza hanno avuto convulsioni (febbrili o non febbrili) sono a più elevato rischio attacchi dopo la somministrazione di DTwP rispetto ai neonati che non hanno tale storia. Poiché queste reazioni possono essere causate dalla febbre indotta dal DtwP e poiché il DTaP è meno frequentemente associato con febbre moderata o alta, il DTaP è il vaccino di scelta quando la vaccinazione pertussica è considerata per questi bambini.
Tra neonati e bambini con una storia di precedenti convulsioni, è prudente rimandare la vaccinazione pertussica fino a quando non viene chiarito lo stato neurologico del bambino.
Neonati e bambini con una condizione neurologica stabile, incluse convulsioni ben controllate, possono essere vaccinati con DTaP. Neonati con condizioni neurologiche evolutive non dovrebbero essere vaccinati finché non è stato stabilito un trattamento e la condizione si è stabilizzata. Acetaminofene o iboprofene possono essere somministrati a questi bambini al tempo della vaccinazione con DTaP ogni 4 ore e per 24 ore per ridurre le possibilità di febbre post - vaccinale.
Dati da uno studio indicano che neonati o bambini che hanno un genitore o un fratello con una storia di convulsioni sembrano avere pi verosimilmente attacchi dopo vaccinazione con DTwP, sono di solito di natura febbrile e di solito hanno esito benigno. Il 5%-7% circa dei bambini hanno genitori o fratelli con una storia di convulsioni. Se questi bambini fossero esonerati dalla vaccinazione, le persone non vaccinate e la popolazione generale potrebbe essere di fronte ad un aumentato rischio di pertosse. Perciò, una storia familiare di convulsioni o altri disordini del SNC non sono una controindicazione alla vaccinazione pertussica. Antipiretici (acetaminofene o iboprofene) possono essere somministrato a questi bambini come profilassi antipiretica.

Bambini che hanno avuto la malattia
Anche se la malattia conferisce immunità, la durata di tale immunità non è nota. Bambini con malattia ben documentata (coltura positiva per B. Pertussis o legame epidemiologico a un caso con coltura positiva) dovrebbero ricevere DT per le rimanenti dosi per assicurare che siano protetti contro difterite e tetano. Alcuni esperti raccomandano di includere la componente pertossica per la susseguente vaccinazione di bambini che hanno avuto una pertosse con coltura positiva in quanto i bambini possono avere una risposta immune sub ottimale dopo infezione da B.Pertussica.

Vaccinazione pertussica per persone >7 anni
I vaccini per la pertosse al momento sono licenziati per l'uso in bambini di 6 settimane - 6 anni. Negli USA, adolescenti ed adulti, la cui immunità si è indebolita, sono un importante serbatoio per B. Pertussis e possono contagiare i bambini. Nel futuro, dosi booster nella formulazione adulta, di vaccini acellulari possono essere raccomandati per prevenire l'insorgenza e l'estensione della malattia tra queste persone più anziane. Tuttavia, i vaccini acellulari combinati con i tossoidi difterico e pertossico dovranno essere riformulati per l'uso negli adulti poiché tutte le formulazioni infantili contengono più tossoide difterico di quello raccomandato per persone di ³ 7 anni. Le raccomandazioni riguardo la vaccinazione routinaria degli adulti richiederà ulteriori ricerche (studi di incidenza severità, e costo della pertosse tra adolescenti e adulti ; studi di efficacia e sicurezza della formulazione adulta del DtaP, e studi di costo - beneficio di una strategia di vaccinazione degli adulti.

Reazioni avverse
Reazioni sistemiche medie come febbre, sonnolenza, irritabilità e anoressia possono verificarsi dopo sia con DTwP che con DtaP. Tuttavia, dati riguardo le reazioni avverse dopo le prime quattro dosi indicano che reazioni medie sono meno comuni tra bambini che ricevono DTaP. Queste reazioni sono autolimitate e possono essere gestite in modo sicuro col trattamento sintomatico.
Eventi sistemici da moderati a severi (temperatura ³ 40.5°C, convulsioni febbrili, pianto persistente della durata di ³ 3 ore, episodi ipotonici - iporesponsivi) sono stati riportati raramente dopo somministrazione di DtaP, e si verificano meno frequentemente tra bambini che hanno ricevuto DTaP rispetto a quelli che hanno invece ricevuto DtwP.
Dati dal VAERS furono usati per comparare i tassi di febbre, convulsioni e ospedalizzazione tra bambini che, avendo avuto ³ 3 precedenti dosi di DTwP, ricevettero DTaP o DTwP come quarta o quinta dose. Durante il 1991 - 1993 circa 5 milioni di dosi di DTaP e 27 milioni di DTwP furono distribuite per l'uso tra bambini di 15 mesi - 6 anni. Gli eventi avversi furono riportati in modo significativo, meno frequentemente tra i bambini che ricevettero DTaP.

Controindicazioni
Se i seguenti eventi si verificano dopo somministrazione di DTaP o DTwP, la susseguente vaccinazione è controindicata:

Reazione anafilattica immediata.- Qualsiasi vaccinazione con ognuno dei tre componenti del DTaP o del DTwP dovrebbe essere differita a causa dell'incertezza di quale componente del vaccino potrebbe essere responsabile. A causa dell'importanza della vaccinazione antitetanica, le persone che sperimentano reazioni anafilattiche possono essere riferite a un allergene e (se una specifica allergia viene dimostrata) desensibilizzate verso il tossoide.

Encefalopatia non attribuibile ad altra causa identificabile (es, disordini severi del SNC che si verificano entro 7 giorni dopo la vaccinazione e consistenti, generalmente, in alterazioni maggiori dello stato i coscienza, non responsività o convulsioni generalizzate o focali che persistono poche ore senza ricovero entro 24 ore). In tali casi il DT dovrebbe essere somministrato per le rimanenti dosi nella schedula di vaccinazione per assicurare la protezione contro il tetano e la pertosse.

Precauzioni
In ognuno dei seguenti eventi che si verificano in un determinato periodo dopo la somministrazione di DTwP o DTaP, si dovrebbero valutare i rischi e i benifici nel somministrare le dosi susseguenti del vaccino contenete l'antigene pertossico;

Temperatura ³ 40.5 entro 48 ore, non attribuibile ad altra causa identificabile
Collasso o stato tipo shock (episodio ipotonico - iporesponsivo) entro 48 ore
Pianto persistente che dura ³ 3 ore che si verifica entro 48 ore
Convulsioni con o senza febbre che si verificano entro 3 giorni

In circostanze in cui i benefici della vaccinazione superano i possibili rischi (es. durante un'epidemia di pertosse) il DTaP dovrebbe essere somministrato.