Il vaccino pneumococcico coniugato 7-valente (Prevnar) è costituito da sette polisaccaridi capsulari purificati di S. Pneumoniae, ciascuno dei quali è coniugato ad una variante non tossica della tossina difterica, CRM197 (CRM: cross reactive material). Il vaccino contiene approssimativamente 2 m g di ciascun polisaccaride capsulare dei sierotipi 4, 9V, 14, 19F e 23F e dell’oligosaccaride del 18C, 4 m g del sierotipo 6B, 20 m g di proteina carrier CRM197 e 0,125 mg di alluminio per ogni dose da 0,5 ml, come adiuvante alluminio fosfato. Il Prevnar non contiene thimerosal o altri conservanti. I sierotipi inclusi nel PCV7 e i sierotipi potenzialmente cross-reagenti (cioè 6A, 9A, 9L, 18B e 18F) sono responsabili dell'86% delle batteriemie, dell'83% delle meningiti e del 65% delle otiti medie acute (OMA), nei bambini di età <6 anni, verificatesi negli USA nel periodo 1978-1994 (79).

Sebbene non siano ancora noti i livelli specifici di anticorpi o l'attività opsonofagocitica correlati con la protezione nei confronti della malattia pneumococcica, la presenza di anticorpi tipo-specifici verso il polisaccaride capsulare è correlata all’effetto protettivo negli adulti. Gli studi sul vaccino coniugato anti-Hib hanno dimostrato che livelli di anticorpi anticapsulari ³ 0,15 m g/ml sono protettivi nei confronti di infezioni da Hib successive; quindi i ricercatori hanno ipotizzato che questo livello minimo potrebbe essere protettivo anche nei confronti della malattia pneumococcica (89-91). Mediante il dosaggio delle concentrazioni anticorpali totali, i ricercatori hanno dimostraro che i vaccini coniugati antipneumococcici, che utilizzano diverse proteine carriers, sono più immunogeni del PPV23 nei bambini piccoli (92-98).

In uno studio, 212 neonati sani, furono randomizzati per ricevere o PCV7 o un vaccino coniugato meningococcico di controllo, alle età di 2, 4, 6 e 12-15 mesi. La vaccinazione con PCV7 determinò un sostanziale incremento delle concentrazioni sieriche anticorpali nei confronti di tutti e sette i sierotipi, rispetto alle concentrazioni di base. Dopo 3 dosi di PCV7, dal 92% (sierotipi 6B e 23F) al 100% (sierotipo 4) dei bambini avevano una concentrazione di anticorpi tipo-specifici ³ 0,15m g/ml e dal 51% (sierotipo 9 V) al 90% (sierotipo 19F) di essi raggiungevano un livello ³ 1,0 m g/ml nei confronti dei sierotipi vaccinali. La quarta dose indusse una risposta anamnestica a ciascuno dei sette sierotipi (95).

In uno studio condotto su bambini e giovani adulti affetti da SCD, i bambini di età ³ 2 anni avevano ricevuto o PPV23 soltanto (n=12) o PCV7 (2 dosi, a distanza di 8 settimane) seguito da PPV23, 8 settimane più tardi (n=11) (93). Alla misurazione effettuata dopo 3-6 settimane dalla somministrazione di PPV23, le concentrazioni medie geometriche degli anticorpi sierici (GMCs) risultarono più alte nel gruppo a cui era stato somministrato PCV7 più PPV23 che in quello che aveva ricevuto PPV23 soltanto, nei confronti di tutti i sierotipi del PCV7, con una significatività statistica per i sierotipi 14 e 19F. Le GMCs anticorpali sieriche furono simili nei due gruppi per i sierotipi 1 e 15B, i due sierotipi contenuti nel PPV23, ma non nel PCV7, dimostrando che il PCV7 non interferiva con la risposta immune al PPV23. Dopo la somministrazione di PPV23, quattro degli undici soggetti appartenenti al gruppo a cui era stato somministrato PCV7 più PPV23 e due degli undici che avevano ricevuto PPV23 soltanto, riportarono febbre. La frequenza e la severità delle reazioni locali al PPV23 non mostrarono differenze nei due gruppi.

In uno studio su 34 bambini con SCD di età <24 mesi che erano stati vaccinati con PCV7 alle età di 2, 4 e 6 mesi, le GMCs delle IgG tipo-specifiche, dosate con metodo ELISA, passarono da un valore base <0,1m g/ml a un valore >2,0 m g/ml un mese dopo la terza dose, nei confronti di tutti e 7 i sierotipi vaccinali (97, 99). Tra i 27 partecipanti che rimasero nello studio e che erano stati vaccinati con PPV23 all’età di 24 mesi, si verificò un’importante risposta booster (GMC >9.0m g/ml) dopo la somministrazione di PPV23, per tutti i sierotipi del vaccino PCV7. Sia l’attività opsonizzante sierica che le IgG totali furono misurate per due sierotipi (6B e 14), ed in entrambi i test fu riscontrato un sostanziale incremento dopo la dose booster con PPV23.

I dati riguardanti l’uso del PCV7 nei bambini infettati da HIV sono limitati. Tuttavia, in due studi condotti con formulazioni pentavalenti a contenuto antigenico maggiore (cioè, 10m g di ciascuno degli oligosaccaridi dei sierotipi 6B, 14, 18C, 19F e 23F) e la stessa proteina carrier, il vaccino coniugato si dimostrò immunogeno nei bambini HIV+ (94, 100). In uno studio su 60 bambini di età ³ 2 anni il vaccino pneumococcico coniugato pentavalente risultò più immunogeno verso tutti e 5 i sierotipi rispetto al PPV23, sia nei bambini HIV+ (n=30) che nei bambini HIV- (n=30). Nel 60% dei bambini HIV+ fu rilevato un picco del livello di IgG ³ 4 dopo una dose di vaccino coniugato, rispetto al 31% dopo una dose di PPV23 (P<0,05) (94). Prima della vaccinazione la stadiazione dell'infezione da HIV e la conta dei CD4 nei bambini HIV+ risultarono simili sia nel gruppo del vaccino coniugato che in quello del PPV23.

In un secondo studio condotto in bambini più piccoli con lo stesso vaccino coniugato, la risposta anticorpale a tre dosi di vaccino pneumococcico coniugato pentavalente fu messa a confronto tra 18 bambini HIV+ di età £ 2 anni e 33 bambini HIV- (100). Il vaccino si dimostrò immunogeno in entrambi i gruppi. I livelli anticorpali raggiunti nei neonati e negli infanti ai primi passi HIV+ risultarono più alti di quelli riportati dopo una dose di vaccino pneumococcico coniugato pentavalente nello studio su bambini di età ³ 2 anni precedentemente esaminato (94). In entrambi gli studi, non fu riportata alcuna differenza sostanziale nella frequenza di reazioni locali o sistemiche tra i bambini che avevano ricevuto il vaccino coniugato rispetto ai gruppi di controllo.

In uno studio prospettico in doppio cieco condotto sui pazienti di una struttura sanitaria della California settentrionale, un totale di 37.830 bambini sani (ossia, senza disordini del sistema immunitario o malattie croniche gravi), furono scelti casualmente, per ricevere o PCV7 o un vaccino di controllo (meningococcico C coniugato). Le vaccinazioni furono somministrate alle età di 2, 4, 6 e 12-15 mesi. Le vaccinazioni di routine (comprendenti difto-tetano-pertosse, anti-Hib coniugato, anti-epatite B, anti-polio orale e inattivato, MPR e varicella) furono somministrate secondo il calendario in vigore. Inizialmente nelle vaccinazioni dell’infanzia era compreso il vaccino difto-tetano-pertosse a cellule intere (DTwP); durante lo studio, l’uso del vaccino antipertosse acellulare divenne di routine. Fino a marzo 2000, >50% dei partecipanti allo studio erano stati seguiti per ³ 36 mesi (7).

La definizione di caso di malattia invasiva da pneumococco fu di patologia acuta compatibile con malattia pneumococcica in un bambino dal quale S. pneumoniae fosse isolato da un sito normalmente sterile (cioè, sangue o liquor). I casi furono identificati attraverso sorveglianza attiva. Al momento dell’analisi dell’efficacia primaria nell’agosto del 1998, il PCV7 risultò efficace al 100% nei confronti dei sierotipi vaccinali, nei bambini interamente vaccinati (ossia che avevano completato il ciclo primario con tre dosi) o parzialmente vaccinati (cioè che avevano ricevuto ³ 1 dose) (intervallo di confidenza al 95% [IC] = 80,5% - 100% e 85,4% - 100% rispettivamente). Ulteriori casi erano stati identificati dopo il completamento dell’analisi primaria. Quando tutti i casi di malattia invasiva furono valutati, durante l’analisi di follow-up nell’aprile 1999, il PCV7 mostrò un’efficacia nei confronti dei sierotipi vaccinali del 97,4% (95% CI = 82,7% - 99,9%) e del 93,9% (95% CI = 79,6% - 98,5% ) rispettivamente nei bambini che erano stati totalmente e parzialmente vaccinati (Tabella 2). Inoltre, fu riscontrata una protezione sierotipo-specifica statisticamente significativa per 4 dei 7 sierotipi del vaccino (19F, 14, 18C e 23F). La capacità dello studio di valutare l’efficacia per i rimanenti 3 sierotipi fu limitata poiché pochissimi casi erano stati causati da questi sierotipi in entrambi i gruppi di trattamento (7). Non risultò evidenza di un incremento di malattia invasiva causata dai sierotipi non vaccinali.

Come obiettivo secondario, per valutare l’efficacia del PCV7 nel prevenire polmoniti di qualunque eziologia nella popolazione in studio, gli sperimentatori esaminarono le documentazioni relative a ricoveri ospedalieri, visite ambulatoriali e afferenze al Pronto Soccorso dei bambini in studio. Gli outcomes monitorati comprendevano diagnosi di polmoniti, polmoniti cliniche con anomalie radiologiche del torace e polmoniti cliniche con addensamenti ³ 2,5 cm riscontrati all’Rx del torace.

Tra i bambini che avevano ricevuto ³ 1 dose del vaccino in studio (analisi intent-to-treat), l’utilizzo di PCV7 portò all’11,4% (IC al 95% = 1,3%-20,5%) in meno dei casi di polmonite clinica, indipendentemente dal risultato radiografico o colturale. I casi di polmonite clinica accompagnati da Rx con qualche evidenza di infiltrato furono ridotti del 33% (IC al 95% = 7,3%-51,5%). Nei bambini ai quali era stata fatta diagnosi clinica di polmonite e con evidenza radiologica di un’area di addensamento ³ 2,5 cm, rispettivamente da un pediatra e da un radiologo, l’efficacia del PCV7 risultò del 73,1% (IC al 95% = 38%-88%) (102).

L’efficacia del PCV7 nel ridurre le visite ambulatoriali per OMA di qualunque natura, incluso il rischio per il primo episodio di OMA, per episodi recidivanti di OMA, e per drenaggio da timpanostomia, fu valutata come outcome secondario nello studio Northern California Kaiser Permanente. Episodi di OMA clinicamente diagnosticata nella popolazione in studio furono identificati retrospettivamente attraverso l’analisi delle banche-dati informatizzate di reparto e di pronto soccorso. Per escludere le visite successive, correlate ad un unico episodio di OMA, un caso di OMA fu definito come una visita per otite media, senza alcuna visita per otite media effettuata durante i 21 giorni precedenti, oppure, se la visita era stata effettuata durante i precedenti 21-42 giorni, l’appuntamento doveva essere stato fissato almeno 3 giorni prima. L’OMA recidivante fu definita come ³ 3 episodi in 6 mesi o ³ 4 episodi in un anno.

Si riscontrò una sostanziale riduzione degli episodi di OMA. L’impatto del vaccino fu maggiore per le otiti recidivanti e per la drenaggio da timpanostomia (Tabella3) (7). Paragonati ai bambini che avevano ricevuto il vaccino di controllo, quelli che avevano ricevuto il PCV7 riportarono il 6,4% (IC al 95% = 3,9% - 8,7%) in meno di episodi di OMA, il 9,1% (IC al 95% = 4,1% - 13,8%) in meno di episodi di OMA recidivante (definiti come ³ 3 episodi in 6 mesi o ³ 4 episodi in un anno), ed una riduzione del 20,3% (IC al 95% = 3,6% - 34,1%) di drenaggio da timpanostomia (Tabella 3). In un sottogruppo di bambini in studio con rottura spontanea della membrana timpanica, S. Pneumoniae fu isolato dal liquido di drenaggio auricolare di 6 bambini vaccinati con PCV7 e di 17 bambini che avevano ricevuto il vaccino di controllo (l’efficacia del vaccino risultò del 65% per l’OMA causata dallo pneumococco sierotipo vaccinale [P= 0,035]).

La capacità del PCV7 di proteggere i bambini dall’OMA fu inoltre valutata in uno studio di efficacia condotto in Finlandia (103). I bambini (N = 1.662) furono randomizzati per ricevere o il PCV7 o il vaccino anti epatite B (di controllo) alle età di 2, 4, 6 e 12 mesi. Gli outcomes misurati includevano l’OMA con contemporanea miringotomia per la definizione della diagnosi batterica. Gli sperimentatori registrarono 2.596 episodi di OMA durante il periodo di follow-up del protocollo di analisi. Di questi, 357 episodi erano stati provocati dal sierotipo vaccinale di pneumococco. Un totale di 107 episodi si verificò nel gruppo PCV7 e 250 nel gruppo di controllo, con un’efficacia stimata del 57% (IC al 95% = 44% - 67%) nei confronti di OMA da sierotipi vaccinali confermate colturalmente. L’efficacia percentuale stimata risultò più bassa per gli outcomes comprendenti sierotipi pneumococcici non vaccinali o altri patogeni causa di OMA. Per la prevenzione delle OMA causate da pneumococchi appartenenti a qualunque sierotipo, l’efficacia stimata fu del 34% (95% CI = 21% - 45%), e l’efficacia nei confronti delle OMA indipendentemente dall’eziologia risultò del 6% (95% CI = -4% - 16%) (83).

* Fonte: Black S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000,; 19:187-95.
° Completamente vaccinati: soggetti che hanno ricevuto almeno le tre dosi del ciclo primario.
^^ L’analisi intent-to-treat comprende i bambini parzialmente o completamente vaccinati (cioè, i soggetti che hanno ricevuto 1, 2, 3, o 4 dosi di PCV7).

La durata della protezione dopo vaccinazione con PCV7 non è nota. Comunque si instaura memoria immunologica. In bambini di età £ 20 mesi che avevano ricevuto la vaccinazione primaria con 2 o 3 dosi di PCV7, la somministrazione di PPV23 £ 18 mesi dopo, portò ad una risposta booster. Una risposta simile era evocata nei bambini di 2-3 anni quando si somministrava PPV23 =20 mesi dopo un vaccino coniugato CRM197 bivalente (per es., 6A più 23F) (92, 96).

Costi e benefici di un programma di vaccinazione di routine con PCV7, in neonati e bambini sani U.S., sono stati valutati in uno studio utilizzando stime aggiornate sul carico di malattia pneumococcica (meningiti, batteriemie, polmoniti ed episodi di OMA), outcomes clinici, efficacia vaccinale e costi sanitari (107). Le fonti degli outcomes clinici e dei costi includevano dati pubblicati e non, consulenze di esperti ed i databases computerizzati del Kaiser Permanente of Northern California. Per ogni coorte annuale di nati negli U.S.A., si stima che la vaccinazione di routine con PCV7 prevenga circa 12.000 (78% dei casi potenziali) casi di meningiti e batteriemie pneumococciche; 53.000 (69% dei casi potenziali) casi di polmonite pneumococcica; più di un milione (8% dei casi potenziali) di episodi di otiti medie clinicamente diagnosticate. La vaccinazione dei bambini sani potrebbe portare ad un risparmio netto per la società se il costo del vaccino fosse £ 46 dollari a dose. Un netto risparmio sulle assicurazioni sulla salute si realizzerebbe se il vaccino costasse £ 18 dollari a dose. Un programma in cui una dose di vaccino fosse somministrata a bambini di 24-59 mesi, per metterli in regola con il calendario delle vaccinazioni, potrebbe portare ad un risparmio di costi per la società se il vaccino costasse £ 80 dollari per bambino di 24-35 mesi, e £ 50 dollari per quelli di 48-59 mesi. Dalla prospettiva dell’utente, il risparmio potrebbe realizzarsi se il vaccino costasse £ 40 dollari e £ 20 dollari qualora somministrato rispettivamente a bambini di 24-35 mesi e 48-59 mesi. I risultati di questo studio dimostrano che il costo/efficacia della vaccinazione di neonati e bambini ai primi passi è influenzato soprattutto dal prezzo del vaccino, soprattutto nei bambini ³ 24 mesi. In una recente rianalisi del costo/efficacia del PCV7 sulla base di informazioni ulteriori ed aggiornate (compresi i dati aggiornati sulla sicurezza, i costi nazionali e i tassi di drenaggio da timpanostomia), gli stessi ricercatori hanno rilevato che i costi minimi per la vaccinazione dei bambini, dalla prospettiva sociale e del contribuente, sarebbero di 40 dollari e 17 dollari rispettivamente (108).

Febbre ³ 100.4 F (³ 38 C) =48 ore dopo la vaccinazione fu più comune nei bambini a cui era stato somministrato PCV7 insieme con DTaP ed altri vaccini raccomandati, rispetto ai bambini che avevano ricevuto il vaccino di controllo. Questa differenza risultò statisticamente significativa dopo ciascuna dose di vaccino del ciclo primario ma non dopo la quarta dose (Tabella 5). La frequenza di febbre > 102,2 F (> 39 C) fu sostanzialmente maggiore tra coloro che avevano ricevuto PCV7 dopo la seconda dose del ciclo primario (2,5% versus 0,8%).

*Fonte: Food and Drug Administration. Product approval information-licensing action. Hyattsville, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, 2000. Available at http://www.fda.gov/cber/products/pneuled021700.htm. Accessed August 9, 2000.
^° Soggetti che potrebbero aver ricevuto il vaccino DTwP o un regime a 2 vaccini DTwP/DTaP per il ciclo primario; quindi, questa colonna comprende la quarta dose di un vaccino anti- pertosse, ma non necessariamente una quarta dose di DTaP.
¹ P <0.05 quando il sito PCV7 è comparato al sito DTaP utilizzando il sign test.

* Somministrato simultaneamente al DTaP e ad altre vaccinazioni raccomandate dell’infanzia.
° Fonte: Black S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000,; 19:187-95.

I dati sulla sicurezza sono disponibili da 4 studi di immunogenicità del PCV7 in bambini più grandi (109). Approssimativamente sono state somministrate 900 dosi di PCV7 a 560 bambini di età compresa tra 7 mesi e 9 anni seguendo la schedula raccomandata per la somministrazione delle vaccinazioni in quei bambini che hanno superato l’età del calendario dell’infanzia. Paragoni tra gli studi, dimostrano che, generalmente, la frequenza di reazioni locali era più alta nei bambini più grandi che in quelli vaccinati ad età <1 anno. La frequenza di febbre ³ 100.4F (³ 38°C) dopo una dose di PCV variava tra il 6,8% e il 36,7%. Non risultò evidente alcun differente pattern, età-correlato, di reazioni sistemiche. La reazione sistemica più comunemente osservata fu l’agitazione (Tabelle 6,7).

*Fonte: Adapted from Food and Drug Administration. Product approval information-licensing action. Hyattsville, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, 2000. Available at http://www.fda.gov/cber/products/pneuled021700.htm. Accessed August 9, 2000.
° Per gli studi 118-16 e 118-18, ³ 2 cm

*Fonte: Adapted from Food and Drug Administration. Product approval information-licensing action. Hyattsville, MD: US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, 2000. Available at http://www.fda.gov/cber/products/pneuled021700.htm. Accessed August 9, 2000.

Sono stati condotti 5 studi nei quali 152 neonati, bambini e giovani adulti ricevettero ³ 1 dose di vaccino pneumococcico coniugato a CRM 197 2-5 e 7-valente, seguito da una dose di PPV23. Le popolazioni in studio comprendevano neonati e bambini sani (92, 96), bambini e giovani adulti HIV+ (94) e neonati e bambini con SCD (93, 99). Il PPV23 fu somministrato da 6 settimane a 20 mesi dopo il vaccino pneumococcico coniugato. Eventi avversi furono descritti in 3 dei 5 studi. Nessun evento avverso grave fu riscontrato dopo la dose di PPV23. Nessun aumento di eventi avversi fu registrato nei soggetti HIV+ che avevano ricevuto il vaccino pneumococcico coniugato penta-valente seguito da PPV23, rispetto a coloro che avevano ricevuto PPV23 soltanto (94). Nei bambini con SCD che avevano ricevuto sia PCV7 seguito da PPV23 sia PPV23 soltanto, si verificò febbre in 4/11 bambini e in 2/11 bambini rispettivamente. Le reazioni locali non differirono nei due gruppi (93).

Il PCV7 si somministra per via intramuscolare. alla dose di 0,5 ml. Il PCV è licenziato per l’utilizzo nei neonati di età ³ 6 settimane. Il PCV7 può essere somministrato contemporaneamente ad altre vaccinazioni di routine dell’infanzia, in siringhe separate in un differente sito di inoculo. In alcuni studi clinici sul PCV7, quando le vaccinazioni di routine dell’infanzia erano somministrate contemporaneamente al PCV7, ma in siti differenti, si verificava una soppressione della risposta all’Hib dopo la IV dose. Tuttavia, >97% dei bambini raggiunsero titoli anticorpali ³ 1m g/ml. Inoltre, si verificò una limitata riduzione della risposta anticorpale al polivirus di tipo 1; comunque il significato clinico di questa riduzione non è certo (109, 111).

La vaccinazione con PCV7 è controindicata in soggetti con ipersensibilità nota a qualche componente del vaccino. Gli operatori sanitari possono scegliere di ritardare la vaccinazione dei bambini con malattia moderata o grave fino alla guarigione del bambino, sebbene le malattie minori (per es., blanda infezione delle alte vie respiratorie con o senza febbricola) non costituiscano controindicazione alla vaccinazione. Ogni evento avverso sospettato di essere associato alla vaccinazione con PCV7 dovrebbe essere segnalato al Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) (I moduli VAERS possono essere richiesti telefonando al n. 800 822-7967 e informazioni supplementari sono disponibili su http://www.vaers.org 31/06/00). La somministrazione contemporanea di PCV7 e PPV23 non è raccomandata poichè la sicurezza e l’efficacia della vaccinazione concomitante non è stata studiata.

Tutti i bambini di età £ 23 mesi dovrebbero essere vaccinati con PCV7 (Tabella 8). La vaccinazione infantile fornisce una protezione il più precocemente possibile e i bambini di età £ 23 mesi hanno i tassi più alti di infezione pneumococcica. Il PCV7 è sicuro e altamente efficace nella prevenzione della malattia invasiva ed è efficace nel prevenire una quota di casi di OMA e polmoniti in neonati e bambini piccoli sani (Forte evidenza: bambini di età 2-6 mesi A^; bambini di età 7-23 mesi B) (Tabella 9).

I neonati che ricevono la loro prima dose ad un’età £ 6 mesi dovrebbero ricevere tre dosi di PCV7 ad intervalli di circa 2 mesi, seguite da una quarta dose a 12-15 mesi (Tabella 10). I nuovi nati dovrebbero cominciare la schedula a 2 mesi, sebbene il PCV7 possa essere somministrato già all’età di 6 settimane. I neonati prematuri (cioè, <37 settimane di gestazione) dovrebbero ricevere PCV7 all’età cronologica raccomandata contemporaneamente alle altre vaccinazioni di routine. Per i neonati con lunga permanenza in neonatologia, l’inizio della vaccinazione dovrebbe essere programmato prima della dimissione. Anche i bambini di età ³ 7 mesi non precedentemente vaccinati, dovrebbero essere vaccinati secondo la schedula raccomandata (Tabella 10). La schedula vaccinale proposta è la stessa per tutti i bambini di età £ 23 mesi, indipendentemente dalla presenza di condizioni mediche concomitanti (per es., bambini con infezione da HIV, SCD o altra asplenia, malattia cronica o che siano altrimenti immunocompromessi). L’interruzione della schedula vaccinale non richiede la ripetizione dell’intero ciclo o l’aggiunta di dosi extra (Tabella 11).

Tutti i bambini di età £ 23 mesi

* Definiti come un ambiente esterno alla casa dove un bambino regolarmente trascorre ³ 4 ore a settimana con ³ 2 bambini non imparentati sotto la supervisione di adulti.

• bambini con SCD o altre emoglobinopatie a cellule falciformi, inclusa emoglobina SS, emoglobina S-C o emoglobina S-b -talassemia e bambini con asplenia funzionale o anatomica;
• bambini con infezione da HIV;
• bambini con malattia cronica, inclusa malattia cronica cardiaca e polmonare (escluso l’asma), diabete mellito, perdita di CSF; e
• bambini con condizioni di immunocompromissione incluse a) condizioni maligne (per es., leucemia, linfoma, malattia di Hodgkin); b) insufficienza renale cronica o sindrome nefrosica; c) quei bambini che ricevono chemioterapia immunosoppressiva, inclusa terapia corticosteroidea a lungo termine; e d) quei bambini che hanno ricevuto trapianto di organo solido. [Questa raccomandazione esclude bambini che hanno ricevuto un trapianto di midollo osseo (BMT). I bambini sottoposti a BMT riportano alterate risposte del sistema immune umorale per mesi o anni dopo l’intervento e sono ad aumentato rischio per infezione pneumococcica grave. Poiché gli studi in questa popolazione non sono completi, l’ACIP non è attualmente in grado di fornire raccomandazioni sull’uso di PCV7 nei pazienti con BMT. Il PCV7 potrebbe produrre risposte anticorpali superiori rispetto al PPV23 nei pazienti con BMT. Tuttavia, in attesa dei risultati degli studi sul PCV7 nei pazienti con BMT, gli operatori sanitari dovrebbero vaccinare questa popolazione con il vaccino PPV23 a 12 e 24 mesi dopo il BMT, come raccomandato da un comitato di esperti (Fonte: CDC. Linee-guida per la prevenzione delle infezioni opportunistiche nei trapiantati con cellule staminali ematopoietiche: raccomandazioni dei CDC, la Società Americana delle Malattie Infettive e la Società Americana per i Trapianti di Sangue e Midollo. MMWR 2000; in press)].

Schedula vaccinale. Per i bambini tra i 24-59 mesi con condizioni mediche concomitanti (Tabella 8), l’ACIP raccomanda due dosi di PCV7, somministrate a distanza di due mesi l’una dall’altra, seguite da una dose di PPV23 somministrata ³ 2 mesi dopo la seconda dose dei PCV7 (Tabelle 10, 12). La raccomandazione per le due dosi di PCV7 è basata sui risultati di uno studio di immunogenicità condotto in pazienti con SCD. Quello studio riportava che una risposta anticorpale statisticamente non significativa al sierotipo 6B dopo una dose di PCV7 aumentava in maniera statisticamente significativa dopo una seconda dose di PCV7 (93). Il sirotipo 6B è uno tra i più comuni sierotipi pneumococcici che colonizzano o causano malattia invasiva nei pazienti con SCD e in bambini sani (47, 112-114).

* Per bambini vaccinati ad età <1 anno, l’intervallo minimo tra le dosi è di 4 settimane.
°La dose addizionale dovrebbe essere somministrata ³ 8 settimane dopo che la ciclo primario è stata completata.
^§ L’intervallo minimo tra le dosi è di 8 settimane.
^ Le raccomandazioni non includono i bambini che sono stati sottoposti a trapianto di midollo osseo (vedi Tabella 8).

La profilassi con penicillina dovrebbe essere continuata per i bambini con SCD di età ³ 5 anni, indipendentemente dalla vaccinazione con PCV7. L’efficacia protettiva del PCV7 nei bambini con SCD non è stata studiata e il vaccino non protegge contro tutti i sierotipi responsabili della malattia. Comunque, la profilassi penicillinica riduce sostanzialmente il rischio da infezioni pneumococciche invasive tra i pazienti con SCD (112).

* I bambini con malattie croniche accertate o con condizioni di immunosoppressione dovrebbero ricevere 2 dosi ³ 2 mesi di distanza (vedi Tabella 8).

§ Le raccomandazioni per la rivaccinazione sono state adattate dai CDC. Prevenzione della malattia pneumococcica: raccomandazioni dell’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1997; 46(No. RR-8):12.
° Gli operatori sanitari in Nativi d’Alaska e Indiani d’America dovrebbero prendere in considerazione la possibilità che questi bambini beneficino dell’addizionale copertura fornita dal maggior numero di sierotipi presenti nel PPV23 (vedi raccomandazioni sui Nativi d’Alaska e Indiani d’America).
*Vedi Tabella 8

#Indipendentemente da quando somministrata, una seconda dose di PPV23 non dovrebbe essere somministrata <3 anni dopo la precedente dose di PPV23. Se il paziente ha età >10 anni, una rivaccinazione potrebbe essere somministrata ³ 5 anni dopo la precedente dose di PPV23. Se il paziente è £ 10 anni, dovrebbe essere considerata una rivaccinazione 3-5 anni dopo la precedente dose (Fonti: CDC. Prevenzione della malattia pneumococcica: raccomandazioni dell’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1997; 46(No. RR-8):1-24; e American Academy of Pediatrics. Infezioni da Pneumococco. In: Pickering LK, ed. 2000 red book: report of the Committee on Infectious Diseases. 25^th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2000:459).

• Bambini discendenti da Afro-Americani
• Bambini che frequentano centri di cura diurna di gruppo (definiti come un ambiente esterno alla casa dove un bambino regolarmente trascorre ³ 4 ore a settimana con ³ 2 bambini non imparentati sotto la supervisione di adulti).

Questa raccomandazione è fatta sulla base del moderato rischio per malattia pneumococcica, incluse infezioni antibiotico resistenti, in quelle popolazioni, e sul potenziale costo-beneficio. I dati riguardanti l’efficacia e l’immunogenicità del PCV7 sono limitati per quei specifici gruppi di rischio e di età. Comunque, il vaccino è sicuro e immunogeno in tutti i bambini sani tra i 24-59 mesi. Inoltre, dati di immunogenicità sono disponibili riguardo l’uso di un altro vaccino pneumococcico coniugato in bambini Apache, Navajo e Nativi d’Alaska (101), e i dati sull’efficacia in bambini di età £ 23 mesi probabilmente sono rilevanti per bambini sani tra i 24-59 mesi (Forza dell’Evidenza: B).

Il PPV23 è licenziato per l’uso in bambini di età ³ 2 anni che sono ad elevato rischio per le infezioni pneumococciche (per es., quelli con SCD o infezione da HIV). Comunque, il vaccino coniugato presenta dei vantaggi rispetto al PPV23, che comprendono induzione della memoria immune (risultante plausibilmente in una più lunga durata della protezione), riduzione nella colonizzazione, probabile maggiore efficacia nei confronti dei sierotipi che causano la malattia più invasiva e probabile efficacia verso le sindromi non invasive (per es., polmoniti non batteriche e OMA). Se si deve utilizzare un vaccino pneumococcico in bambini sani tra 24-59 mesi, l’ACIP raccomanda che sia usato il PCV7.

Schedule vaccinali. L’ACIP raccomanda che una dose di PCV7 sia presa in considerazione nei bambini Nativi d’Alaska e Indiani Americani di età tra i 24 e i 59 mesi. Precedentemente l’ACIP aveva raccomandato il PPV23 per i Nativi d’Alaska e per alcune popolazioni Indiane Americane di età ³ 2 anni (1). Comunque, l’uso di PCV7 in questi bambini offre molteplici potenziali vantaggi rispetto al PPV23 come precedentemente descritto. Al contrario, il PPV23 offre potenzialmente una copertura sierotipica più ampia. Studi recenti dimostrano che solo il 68% e il 57% delle infezioni invasive in Nativi d’Alaska e Indiani Americani di età tra i 24 e i 59 mesi nel Sud-Ovest degli Stati Uniti, rispettivamente, furono causate dai sierotipi inclusi nel vaccino coniugato 7-valente, percentuali più basse che nelle popolazioni non Native d’Alaska/non Indiani Americani (115, 116). Quindi, il personale del programma di vaccinazione e gli altri operatori sanitari potrebbero prendere in considerazione che i bambini nativi d’Alaska e Indiani Americani tra i 24 e i 59 mesi beneficino della copertura supplementare fornita dal vaccino polisaccaridico 23-valente. I dati riguardanti la sicurezza e l’immunogenicità del PPV23 dopo il PCV7 sono scarsi. Se una copertura sierotipica supplementare è desiderata dai genitori e dagli operatori sanitari, il PPV23 dovrebbe essere somministrato ³ 2 mesi dopo il PCV7 (Forza dell’evidenza: C). E’ in corso un trial di comunità randomizzato per valutare l’efficacia del PCV7 tra i bambini Navajo e Apache nel prevenire la malattia pneumococcica è in corso. Le future raccomandazioni per l’uso del PCV7 nelle popolazioni Nativi d’Alaska e Indiani Americani potrebbero essere modificate sulla base di questo trial.

I dati riguardanti l’efficacia del PCV7 nei bambini di età ³ 5 anni e gli adulti sono limitati. Tuttavia, i pochi studi riportano che a) il vaccino pneumococcico coniugato 5-valente è immunogeno nei bambini infetti da HIV di età 2-9 anni (94); b) il PCV7 è immunogeno nei bambini tra 2 e 13 anni con infezioni respiratorie ricorrenti (117); e c) il PCV7 è immunogeno in bambini più grandi e in adulti tra i 4 e i 30 anni con SCD (93). La somministrazione di PCV7 ai bambini più grandi con condizioni ad alto rischio non è controindicato.

Gli studi in adulti sani di età ³ 50 anni (118) e in adulti HIV positivi tra i 18- 65 anni (119) non hanno dimostrato concentrazioni anticorpali all’ELISA sostanzialmente più elevate dopo la somministrazione del vaccino pneumococcico coniugato 5-valente rispetto al PPV23. Inoltre, la percentuale di isolati di pneumococco invasivo coperti dal PCV7 è di solo il 50-60% nei bambini più grandi e negli adulti, contro l’80-90% di copertura da PPV23 in questo gruppo più vecchio. Pertanto, i dati correnti non supportano una raccomandazione per sostituire il PPV23 con il PCV7 nei bambini più grandi e negli adulti.

I bambini tra 24-59 mesi ad elevato rischio per malattia pneumococcica e che hanno già ricevuto PPV23 (per es., bambini con SCD, infezione da HIV o con altre malattie immunodepressive o croniche) potrebbero beneficiare dell’attivazione immunologica e della risposta del sistema immune T-dipendente indotte dal PCV7. Pertanto, nei bambini di questi gruppi ad elevato rischio, l’uso sequenziale dei due vaccini pneumococcici può fornire una protezione supplementare. Gli operatori sanitari dovrebbero vaccinare i bambini tra 24-59 mesi ad alto rischio, che non hanno precedentemente ricevuto PCV7 ma che hanno già ricevuto PPV23, con 2 dosi di PCV7 somministrate a ³ 2 mesi di distanza. La vaccinazione con PCV7 dovrebbe essere iniziata ³ 2 mesi dopo quella con PPV23. Gli operatori dovrebbero essere consapevoli del fatto che sono disponibili pochissimi dati sulla sicurezza riguardo a questa sequenza vaccinale.

I bambini che hanno completato il ciclo vaccinale con PCV7 prima dei 2 anni e che appartengono a gruppi a rischio per i quali il PPV23 è già raccomandato, dovrebbero ricevere una dose di PPV23 all’età di 2 anni (³ 2 mesi dopo l’ultima dose di PCV7). Questi gruppi ad alto rischio includono bambini con SCD, bambini con asplenia funzionale o anatomica, bambini infetti da HIV e bambini con malattie immunodepressive o croniche (1) (Tabella 8). Sebbene i dati riguardanti la sicurezza del PPV23 somministrato dopo il PCV7 siano scarsi, l’opportunita di fornire una copertura sierotipica supplementare in questi bambini a rischio molto elevato giustifica l’uso sequenziale dei vaccini. Per i bambini discendenti da Nativi d’Alaska o Indiani Americani, l’aggiunta di PPV23 dopo PCV7 può essere considerata.

I bambini immunocompromessi o con SCD o con asplenia anatomica o funzionale, dovrebbero essere rivaccinati con PPV23 come precedentemente raccomandato (1) (Tabella 12). Se il bambino ha £ 10 anni, una rivaccinazione dovrebbe essere considerata 3-5 anni dopo la precedente dose di PPV23 (1, 120). I dati riguardo gli eventi avversi correlati ad una seconda dose di PPV23 somministrata dopo PCV7 sono scarsi. Gli operatori sanitari non dovrebbero somministrare una seconda dose di PPV23 mai prima di 3 anni dopo la dose iniziale di PPV23.

• Schedula vaccinale ottimale per bambini più grandi ad alto rischio. Ulteriori studi sono necessari per identificare le schedule vaccinali ottimali per il PCV7 e il PPV23 in bambini di età ³ 2 anni che sono ad alto rischio di infezione, inclusi bambini con SCD, infezione da HIV e altre malattie croniche o condizioni di immunocompromissione, in particolare bambini che hanno ricevuto un trapianto di midollo osseo. La ricerca è critica riguardo all’ottimale inserimento nel calendario vaccinale del PCV7 in bambini che hanno già ricevuto PPV23 e alla rivaccinazione con PPV23 dopo vaccinazione con PCV7.
• Vaccini combinati, compreso il PCV7 ed altre vaccinazioni di routine per l’infanzia. Ridurre il numero delle singole iniezioni richieste, migliorerebbe la schedula vaccinale dell’infanzia. Ulteriori ricerche sono necessarie per valutare la sicurezza e l’immunogenicità del PCV7 quando somministrato in combinazione con altri antigeni.
• Studi di sicurezza, immunogenicità ed efficacia in adulti ad alto rischio per infezione pneumococcica. Ulteriori studi sono necessari per valutare il potenziale uso di PCV7 in adulti ad elevato rischio per infezione pneumococcica. Benefici e rischi associati all’uso di vaccini pneumococcici coniugati 7-, 9-, 11- o 15-valenti, al posto di o in aggiunta al PPV23, giustificano ulteriori indagini. Il razionale per lo studio supplementare di un regime combinato o sequenziale include i potenziali benefici dei vaccini pneumococcici coniugati (per es., induzione di memoria immunitaria con durata di protezione aumentata, riduzione di trasporto naso-faringeo di pneumococchi e potenziale impatto su polmoniti non batteriche) insieme al beneficio di una copertura sierotipica più ampia fornita dal PPV23.
• Durata della protezione. La durata della protezione dopo vaccinazione con PCV7 di soggetti appartenenti a qualunque gruppo di età è sconosciuta. E’ giustificato indagare la potenziale necessità di rivaccinare con PCV7 o PPV23 dopo la vaccinazione primaria.
• Identificazione e definizione dei correlati di protezione del sistema immune. La concentrazione anticorpale tipo-specifica necessaria per conferire protezione dall’infezione pneumococcica è sconosciuta. I ricercatori stanno tentando di determinare e standardizzare il livello anticorpale, dosato con l’ELISA, che fornisca la protezione sierotipo-specifica contro la malattia pneumococcica. Sono inoltre in corso di valutazione i tests funzionali di risposta del sistema immune indotta (per es., opsoninofagocitosi). E’ necessaria una determinazione dei markers immunologici che meglio si correlano con la protezione clinica. Validati correlati di protezione del sistema immune accellereranno la valutazione e l’immissione in commercio di nuovi vaccini nei confronti dell’infezione pneumococcica.
• Vaccini pneumococcici alternativi. Sono in corso ricerche riguardanti lo sviluppo di vaccini pneumococcici alternativi. I ricercatori stanno valutando i possibili ruoli di proteine pneumococciche conservate (per es., pneumolisina, proteina di superficie A o adesione di superficie A) come antigeni che potenzialmente forniscano una protezione diffusa contro le malattie causate da tutti i sierotipi di pneumococco (121). Si sta inoltre studiando l’utilizzo di altri peptidi o proteine pneumococciche come carriers nei vaccini coniugati. Sono indagate oltre a ciò vie alternative di somministrazione dei vaccini, quali quelle intranasale e orale (122, 123).