Serie
“Le basi immunologiche dell’immunizzazione”
Global Programme for vaccines and immunization
Expanded Programme on Immunization
World Health Organization
Module 7: Measles, 20 pages
(Ordering code: WHO/EPI/GEN/98.17)
La vaccinazione contro il morbillo
L’agente patogeno e la malattia
1.1 Il morbillo
Il morbillo è una malattia ubiquitaria
e altamente contagiosa che colpisce entro
l’adolescenza quasi tutti i soggetti di una data popolazione, in assenza di
programmi di vaccinazione (Black, 1982). E’
trasmesso principalmente da persona a persona per mezzo di grandi goccioline
respiratorie (Black, 1982) ma può
essere anche diffuso per via aerea sotto forma di nuclei di goccioline aerosolizzate (Bloche et al. 1985). Il morbillo è più contagioso
durante la fase prodromica. Inizialmente vi è
un’infezione localizzata dell’epitelio respiratorio del nasofaringe
ed eventualmente della congiuntiva, con
diffusione ai linfonodi regionali. La viremia
primaria si verifica 2 o 3 giorni dopo l’esposizione
al virus e un’intensa viremia secondaria si verifica
dopo altri 3 o 4 giorni. La viremia secondaria porta
all’infezione – e alla conseguente successiva replicazione
– nella cute, nella congiuntiva, nel tratto respiratorio e in altri organi. La
quantità di virus nel sangue e nei tessuti infettati raggiunge un picco da 11 a
14 giorni dopo l’esposizione e successivamente cade
rapidamente nei successivi 2 o 3 giorni.
Questi eventi corrispondono ad un periodo d’incubazione di
10-12 giorni tra l’esposizione al virus e l’inizio dei sintomi. Successivamente ha inizio il periodo prodromico,
con febbre, malessere, congiuntivite, rinite e tracheobronchite. Le chiazze di Koeplik
appaiono sulla mucosa buccale 1-2 giorni prima
dell’inizio dell’esantema e successivamente possono essere presenti ancora per
1-2 giorni. L’esantema è rappresentato da un’eruzione eritematosa
maculopapulare che solitamente appare
14 giorni dopo l’esposizione al virus e si diffonde dalla testa alle
estremità in un periodo di 3-4 giorni. Nei successivi 3-4 giorni l’esantema
scompare gradualmente; nei casi severi può verificarsi la desquamazione.
Possono essere presenti altri segni e sintomi sistemici quali anoressia,
diarrea e linfoadenopatia generalizzata (Preblud & Katz 1988).
Nei Paesi industrializzati le più comuni complicazioni
riportate in associazione con l’infezione morbillosa sono l’otite media (7-9%),
la polmonite (1-6%), l’encefalite post-infettiva (da 1 caso su 1000 a 1 su
2000), la panencefalite sclerosante subacuta (PESS) (1 caso su 100.000) e la morte (1 caso su
10.000) (Preblud
& Katz 1988). Il rischio di complicazioni
gravi e di morte è maggiore nei bimbi piccoli e negli adulti (Block 1982). La PESS è una rara
malattia degenerativa del sistema nervoso centrale causata da un’infezione
persistente determinata da un virus defettivo
morbillo-simile (Lever
1983) che si sviluppa circa 7 anni dopo il morbillo. I pazienti presentano progressivi cambiamenti di
personalità, crisi convulsive miocloniche e disabilità motorie sino al coma e alla morte. La PESS è più frequente nei
maschi che nelle femmine.
Nei Paesi in via di sviluppo i tassi di letalità sono simili
a quelli riscontrati nei Paesi sviluppati nel XIX
secolo (Morley
et al. 1963). Studi di comunità hanno evidenziato tassi di letalità
variabili fra il 3% e il 15% (Cutts et al. 1991). I tassi di letalità variano in relazione all’età in cui viene contratta l’infezione,
l’intensità dell’esposizione, lo stato nutrizionale e la disponibilità del
trattamento.
1.2 L’antigene
morbilloso
Il virus del morbillo fa parte del genere Morbillivirus, della famiglia Paramyxoviridae
(Kingsbury et
al. 1988) ed è strettamente correlato al cimurro canino e ai virus della rinderpest (Imagawa 1968). I
virus del morbillo sono sferici, forniti di involucro (envelope) e
dotati di una singola molecola di RNA. Sono state identificate sei proteine
strutturali; tre proteine sono complessate con l’RNA
virale e tre sono situate nell’envelope. I componenti dell’envelope comprendono la proteina M nella superficie interna
e le proteine H e F nella superficie esterna. La proteina H lega il virus alle
superfici cellulari. La proteina F fonde il virus con le membrane cellulari,
permettendo la penetrazione del virus nella cellula e la distruzione della
stessa.
Nelle colture cellulari il virus del morbillo determina un
chiaro effetto citopatico (ECP): la
formazione di sincizi multinucleati
(ossia cellule giganti) contenenti numerosi nuclei di cellule fuse tra
loro. Tale ECP corrisponde al processo patologico osservato nei tessuti
infettati, incluso l’esantema e le chiazze di Koeplik
(Suringa et al.
1970).
1.3 I vaccini
contro il morbillo
Lo sviluppo di vaccini morbillo costituiti da virus vivi
attenuati iniziò subito dopo l’isolamento del virus ad opera
di Enders e Peebles (1954). Verso la fine degli anni 50 Enders e collaboratori avevano sviluppato il ceppo
vaccinale vivo attenuato Edmonston
B sottoponendo il virus a 24 passaggi in colture cellulari primarie di
cellule renali umane, 28 passaggi in
colture cellulari primarie di cellule amniotiche umane e 6 passaggi
seriali in embrione di pollo, prima dell’adattamento del virus ai fibroblasti di embrione di pollo (Enders 1962).
Poiché il vaccino Edmonston B era
spesso associato ad esantema e febbre superiore a 39.5° C (Krugman et al. 1962) spesso
venivano somministrate contemporaneamente gammaglobuline poiché fu dimostrato
che esse erano in grado di ridurre di circa il 50% il riscontro di febbre
elevata ed esantema (Krugvnan
et al. 1963).
A partire dalla metà sino alla fine degli anni 60 erano
stati sviluppati nuovi ceppi di vaccino morbillo negli USA,
in Giappone, Yugoslavia, ex-URSS e Cina attraverso
l’ulteriore attenuazione dei ceppi Edmonston (AIK-C9,
Edmonston A (Schwarz), Edmonston B (Moraten, Edmonston Zagreb) o attraverso
distinti isolamenti (Leningrad 16, CAM-70,
Shanghai-191) (Figura1). L’ulteriore attenuazione fu
inizialmente raggiunta da Schwarz attraverso 85
passaggi addizionali del virus Edmonston A in colture
di fibroblasti di embrione di pollo a 32°C, anziché
da 36° a 37°C (Schwarz
1964) . Sebbene i livelli anticorpali raggiunti
dopo ulteriore attenuazione (ad es. vaccino Schwarz) fossero più bassi di quelli ottenuti dopo la
vaccinazione con Edmonston B o l’infezione naturale,
i vaccini ulteriormente attenuati erano associati con una minore reattogenicità ed erano adatti per un uso estensivo senza
la necessità di somministrare contemporaneamente le gammaglobuline.
1.3.1
Vaccino inattivato
Uno dei primi vaccini morbillo era
un derivato dal ceppo Edmonston, inattivato con
formalina. Di solito tre dosi di vaccino inattivato o due dosi di vaccino
inattivato seguite da una dose di vaccino vivo erano somministrate ad
intervalli di un mese l’una dall’altra, con scarsi effetti collaterali (Krugman et al.
1965). La somministrazione del vaccino inattivato venne
interrotta nel 1967, quando ci si rese conto che l’immunità era di breve durata
e che i soggetti immunizzati erano a rischio di morbillo atipico in seguito
all’esposizione al virus morbilloso vivo (ACIP
1967).
1.3.2
Misurazione della potenza del vaccino
I requisiti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS,
WHO) prevedono due strade alternative per la determinazione della potenza dei
vaccini morbillosi vivi: attraverso la misurazione delle Unità Formanti Placca
(Plaque Forming Units, PFU) o la determinazione delle dosi infettanti in
colture cellulari (TCD50), entrambi i metodi essendo condotti in
cellule Vero (Expert Committee
on Biological Standardization
1966, 1982, 1988). Le misurazioni della potenza variano in
relazione al metodo di determinazione, il laboratorio e le condizioni al
momento del test. Un reagente internazionale di riferimento è disponibile per
consentire di standardizzare le misurazioni di potenza.
Nel 1988 l’OMS raccomandava che “il contenuto del virus in
ciascuna di almeno 3 fiale selezionate casualmente da ciascun lotto deve essere determinato individualmente. L’Autorità
nazionale di controllo deve determinare il contenuto minimo del virus del
vaccino che dovrebbe essere presente in una singola dose ad uso umano. Il quantitativo minimo del virus del vaccino che dovrebbe
essere presente in ogni singola dose ad uso umano è generalmente stabilito in
1.000 (3.0 log) unità virali infettanti” (Export
Committe on Biological Standardization 1988).
Per dimostrare che i vaccini soddisfano i requisiti OMS di
potenza e stabilità (vedi oltre “stabilità del vaccino”) occorre testare in parallelo due fiale del vaccino in esame e due del
vaccino di riferimento. Per considerare valido il test, il livello medio del
vaccino di riferimento misurato in laboratorio non deve deviare più di 0.5 log
dal titolo stabilito e la variazione tra le due fiale del vaccino in esame o le
due fiale del vaccino di riferimento non deve superare
0.5 log10 (Biologicals
Unit 1989).
Uno studio collaborativo effettuato
per conto dell’OMS dimostrò che quando i valori di potenza per il vaccino
morbillo erano espressi facendo riferimento all’International
Standard Reference Reagent,
la variazione tra un laboratorio e l’altro era sostanzialmente ridotta (Milstien 1990). L’OMS
pertanto raccomanda che, nell’effettuare studi sulla potenza del vaccino, il
vaccino di riferimento venga testato in parallelo ed i
risultati ottenuti per il vaccino di riferimento siano riportati insieme alla
potenza del vaccino in esame (Clemens et al. 1988).
1.3.3 Stabilità del vaccino
Prima del 1980 i vaccini morbillo
erano termolabili e perciò il loro uso nei Tropici era difficoltoso (Hendrickse 1975).
Lo sviluppo di stabilizzanti efficaci e la formulazione dei requisiti OMS
per la stabilità al calore per i vaccini morbillo
liofilizzati (Expanded
Programme on Immunization
1981) hanno considerevolmente migliorato la qualità dei vaccini morbillo
disponibili a partire dal 1980, sebbene vi siano ancora variazioni nella
stabilità dei vaccini prodotti da aziende differenti.
Allo stato liofilizzato gli attuali
vaccini morbillo che soddisfano i requisiti OMS conservano una potenza
minima di almeno 3.0 log10 particelle
virali per dose ad uso umano dopo l’esposizione alla temperatura di 37°C per
almeno una settimana e il titolo virale non diminuisce di una grandezza
superiore a 1.0 log10 durante l’incubazione (Expanded Programme on Immunization 1990). In ogni caso i
vaccini morbillo ricostituiti perdono rapidamente la loro potenza se
esposti a temperatura ambiente. Tra 22°C e 25°C essi perdono circa il 50% di
potenza in 1 ora. A temperature superiori a 37°C essi sono inattivati entro 1
ora. E’ perciò estremamente importante conservare i
vaccini morbillo ricostituiti al fresco e lontano dalla luce solare.
2. La risposta
immunitaria all’infezione naturale
Nell’infezione primaria acuta è possibile riscontrare una
risposta immunitaria verso la maggior parte delle sei proteine del virus
morbillo, ad opera delle cellule T (Graziano et al. 1975) e B (Norrby & Gollmann 1972). Inizialmente sono prodotti sia gli
anticorpi IgG che IgM, comunque le IgM presentano un
picco tra 7 e 10 giorni dopo l’inizio dell’esantema e scendono rapidamente e
solo raramente sono reperibili oltre 4 settimane dopo l’inizio dell’esantema.
Vengono anche prodotte IgA seriche e secretorie, ma
la loro presenza di solito è transitoria (Pederson et al. 1986).
La presenza di IgM
è generalmente accettata quale evidenza di infezione primaria (correlata alla
malattia o alla vaccinazione). Peraltro l’assenza di IgM non esclude l’infezione, poiché la sensibilità di
alcuni test per le IgM è bassa (Schluederberg 1967) ed è importante il
momento della raccolta del campione, a causa della breve permanenza delle IgM (Figura 2) (Heffner & Schluederberg). Inoltre
le IgM sono state riscontrate durante risposte
secondarie ad alcune altre infezioni virali come la rosolia (Grangoe-Keros et
al. 1985) ed è teoricamente
possibile che ciò possa accadere anche nel morbillo.
Le IgG sono reperibili nel siero
subito dopo l’inizio dell’esantema, hanno un picco entro 4 settimane circa e successivamente declinano, ma persistono per tutta la vita
(Figura 2) (Stokes
et al. 1961). Le IgG dirette verso la proteina H
appaiono molto importanti nel determinare l’immunità (Black 1989). L’immunità dopo l’infezione naturale dura solitamente
per tutta la vita (Panum
1940). Di un certo interesse è la risposta immune nei pazienti affetti da
PESS. Sebbene tali pazienti presentino concentrazioni elevate di anticorpi specifici contro il morbillo nel siero e nel
liquor cerebro-spinale, in quest’ultimo la sintesi di anticorpi contro la
proteina M appare relativamente deficitaria.
L’infezione morbillosa è diagnosticata sierologicamente
evidenziando la presenza di IgM
oppure con la dimostrazione di un significativo aumento delle IgG tra due campioni di siero prelevati rispettivamente in
fase acuta e durante la convalescenza. Le IgM
specifiche del morbillo sono spesso misurate tramite
metodiche ELISA. Un tempo veniva utilizzato un
metodo indiretto, che era gravato da reazioni falsamente positive prodotte
dall’interferenza con fattore reumatoide di tipo IgM. Le moderne metodiche sono in grado di utilizzare IgM maggiormente purificate nei test di cattura
dell’antigene, che difficilmente presentano interferenze
con il fattore reumatoide (Tuokko 1984). Per quanto riguarda le IgG, i campioni appaiati dovrebbero essere analizzati nello
stesso laboratorio con la stessa procedura, in modo tale che le variazioni
nelle condizioni del test non riducano la confrontabilità
dei due risultati. Un aumento del titolo anticorpale
è di solito considerato significativo quando è pari ad
almeno due diluizioni (incremento di 4
volte) tra il primo ed il secondo campione (Centers for Disease
Control 1982) oppure un mutamento da un livello non rilevabile di anticorpi
(sieronegatività) alla sieropositività.
Per quanto riguarda i risultati ELISA, i dati vengono
espressi in termini di densità ottica (OD) ed il risultato relativo al siero in
fase di convalescenza viene diviso per il risultato ottenuto in fase acuta allo
scopo di ricavare un rapporto. L’evidenza di infezione
recente o acuta è data da un rapporto pari o superiore ad un valore definito in
base alla comparazione di sieri di riferimento appaiati.
L’immunità cellulo-mediata riveste
un ruolo importante nella guarigione e forse nella prevenzione del morbillo ed
è stato postulato che una sufficiente stimolazione dell’immunità cellulo-mediata possa essere un
prerequisito per lo sviluppo di una protezione che dura per tutta la vita (Gallagher et al.
1981). Peraltro i test per valuare l’immunità cellulo-mediata sono meno facilmente disponibili rispetto a
quelli per l’immunità umorale.
L’infezione morbillosa acuta è associata ad un’ampia serie di anomalie immunologiche, di cui fanno parte una
depressione della reattività cellulare che si evidenzia, per esempio, in una
diminuzione della reazione di ipersensibilità ritardata al test tubercolinico (Hirsch et al. 1984) e anomalie nella produzione di citochine. Sono in corso studi per
chiarire ulteriormente i meccanismi alla base del disordine immunitario che si
verifica in seguito al morbillo e la sua variabilità in relazione all’età in
cui viene contratta l’infezione.
3. La risposta
alla vaccinazione
3.1 Descrizione della risposta sierologica
Al momento attuale nessun test sierologico è in grado di distinguere tra gli anticorpi,
sia IgG che IgM, prodotti
dall’infezione naturale da quelli evocati dall’immunizzazione. I livelli anticorpali indotti dall’immunizzazione
con virus morbillo vivo attenuato variano in base ad una distribuzione
approssimativamente log-normale (Figura 3) e raggiungono picchi inferiori
rispetto a quelli indotti dal virus selvaggio (Krugman et al. 1965). La perdita del
titolo anticorpale che si verifica
utilizzando i vaccini ulteriormente attenuati è più veloce di quella che si
verificava con i primi vaccini (Figura 4). Alcuni dati suggeriscono che il
livello anticorpale diminuisce più velocemente nelle
persone che dopo la vaccinazione raggiungono i più
elevati livelli, sicché il range dei titoli anticorpali si restringe nel tempo (Uedu et al. 1974).
Gli anticorpi persistono più a lungo quando si verifica un aumento del titolo (boosting)
in seguito all’esposizione al virus selvaggio (Figura 5) (Krugman 1983, Zhang
& Su 1983). Comunque, persino in comunità
isolate è stata riscontrata una persistenza degli anticorpi per almeno 16 anni
dopo la vaccinazione (Krugman
1983, Xiang & Chen
1983, Zhang & Su 1983). Il meccanismo che fa
sì che vengano mantenuti livelli evidenziabili di
anticorpo in assenza di riesposizione al virus non è
noto (Black 1989).
Quando gli anticorpi contro il morbillo scendono
a livelli bassi, una nuova esposizione al virus del morbillo (selvaggio o
vaccinale) stimola le cellule memoria, che restano quiescenti dopo l’infezione
primaria, e sono portate a produrre una risposta specifica nei confronti del
virus del morbillo. Si verifica così una risposta
immune anamnestica (secondaria), durante la quale i
livelli di IgG aumentano rapidamente e presentano un
picco circa 12 giorni dopo la reinfezione (Figura 6) (Krugman et al.
1965, Scluederberg et al. 1973). Se i livelli anticorpali sono
elevati prima dell’esposizione, la reinfezione è
prevenuta e raramente è possibile osservare un aumento del titolo (Krugman 1983, Zhang &
Su 1983, Zhugi 1987).
La scelta del test sierologico è
importante per valutare la risposta alla vaccinazione. Poiché dopo la vaccinazione i livelli anticorpali
possono essere bassi, la sensibilità del test sierologico
è importante. Sia i test di neutralizzazione su placca (PN, che derivano da una
modifica del test di neutralizzazione descritto nel Modulo 1 di questa serie)
sia i test ELISA sono più sensibili dei test di emoagglutinazione - inibizione (HI) (Orenstein et al. 1987). Sebbene i test ELISA siano più veloci ed economici da effettuare
rispetto ai test di neutralizzazione su placca, essi possono essere meno
specifici, in relazione al produttore del kit, al laboratorio e al tipo di
antigene. I test ELISA spesso usano come antigene il liquido
sopranatante di colture di virus del morbillo e quindi misurano la somma degli
anticorpi diretti verso tutte le proteine virali, strutturali e non
strutturali. Alcuni test ELISA usano come antigene
virus purificato e in tal caso se il virus non viene distrutto durante il
processo di purificazione, è possibile misurare gli anticorpi diretti verso le
proteine del rivestimento.
A causa della variabilità intrinseca dei test, i livelli anticorpali misurati in un laboratorio possono differire da
quelli ottenuti in un altro laboratorio. Per dare un ulteriore
contributo alla standardizzazione dei test sierologici,
il programma EPI raccomanda ai laboratori di testare i sieri di riferimento,
calibrati verso lo standard internazionale per il siero antimorbillo, in
parallelo con i sieri in esame. Una fiala di siero Standard Internazionale
contiene 5 Unità Internazionali (IU). Quando il contenuto anticorpale
dello standard ricostituito viene determinato
contemporaneamente a quello del siero in esame, i risultati del test possono
essere convertiti in unità internazionali. Un’alternativa
per esprimere i livelli anticorpali dei sieri in
esame in unità internazionali è costituita dal riportare separatamente i
risultati dei test e dello standard (Clemens et al. 1988).
Sebbene l’uso del Siero Internazionale di Riferimento possa
migliorare la standardizzazione, i risultati di differenti test possono ancora
essere di difficile comparazione poiché essi misurano anticorpi diretti verso
differenti antigeni o epitopi del virus morbillo (Black 1989). Per esempio, uno studio
del 1980 confrontò la persistenza degli anticorpi dopo la rivaccinazione dei
bambini precedentemente immunizzati ad un’età
inferiore ai 12 mesi, con un gruppo di controllo la cui immunizzazione primaria
era avvenuta a 15 mesi (Stetler et al. 1986). I livelli anticorpali
nel gruppo di controllo risultarono, in base al test di emoagglutinazione-inibizione (HI), diminuiti quasi in
parallelo al gruppo in studio in base al test di neutralizzazione ed aumentati
in modo cospicuo in base al test ELISA (Figura 7).
Numerosi studi clinici hanno recentemente valutato la
risposta a differenti vaccini morbillo in bambini
piccoli che avevano ancora anticorpi materni (vedi la sezione 3.2.2). Le
misurazioni degli anticorpi materni tramite il metodo ELISA hanno dimostrato
una debole correlazione con quelle effettuate per mezzo della neutralizzazione
su placca (Sabin
et al. 1984), mentre la sensibilità delle prove di emoagglutinazione
– inibizione è stata pressoché nulla. Pertanto la neutralizzazione
su placca costituisce il test di scelta per valutare la risposta sierologica all’immunizzazione dei bimbi piccoli. Nella
determinazione della risposta alla vaccinazione tra i bambini che presentano
anticorpi materni prima dell’immunizzazione, il
livello anticorpale successivo alla stessa è
confrontato con il livello atteso tenendo conto del previsto decadimento degli
anticorpi materni, nell’intervallo intercorso tra i campioni precedenti e
successivi alla vaccinazione. L’emivita degli anticorpi
materni contro il morbillo è diversa nelle varie popolazioni e anche da un
individuo all’altro (vedi la sezione 3.2.1) e le stime effettuate variano da 21
giorni (Wilkins
& Wehrle 1978) a 45 giorni (Black 1989).
La risposta immune al vaccino inattivato è risultata differente da quella dovuta al virus vivo. L’immunogenicità della componente F
veniva meno durante il processo di inattivazione,
pertanto le persone che hanno ricevuto vaccini inattivati hanno presentato una
pronunciata risposta anticorpale nei confronti dell’emoagglutinina ma non contro la componente F. L’infezione
virale, la fusione delle cellule e la diffusione da cellula a cellula
potrebbero ancora verificarsi poiché la proteina F non è stata neutralizzata
dagli anticorpi. Dopo l’esposizione al virus selvaggio si sono verificate
reazioni da ipersensibilità ritardata, determinando così forme di morbillo
atipico caratterizzato da cefalea, febbre, mialgie e
un esantema emorragico o vescicolare spesso accompagnato da polmonite (Annunziato et al. 1982).
3.2 I determinanti della risposta
alla vaccinazione
3.2.1 Fattori legati all’ospite
Età
La risposta alla
vaccinazione aumenta sino all’età alla quale tutti i bambini hanno perduto gli
anticorpi di origine materna (Tavole 1 e 2). La causa
principale di questa risposta dipendente dall’età è il livello degli anticorpi di origine materna presenti prima della vaccinazione.
Livello anticorpale materno
I primi studi sul declino
degli anticorpi materni usarono test HI relativamente insensibili e
inizialmente si pensò che gli anticorpi materni scomparissero intorno ai 12
mesi negli USA (Krugman et al. 1965) e intorno ai 6 mesi nei Paesi in
via di sviluppo (MOH Kenya 1977).
L’uso di test più sensibili dimostrò in un secondo tempo che gli anticorpi in alcuni bambini persistevano ancora per
diversi mesi e riducevano l’efficacia della vaccinazione (Albrecht et al. 1977).
Il profilo degli anticorpi di origine materna presenti nei bambini varia a seconda
della zona geografica. E’ stata osservata in popolazioni differenti una
correlazione inversa tra il tasso di eliminazione
degli anticorpi materni e le condizioni socioeconomiche (Black et al. 1986). Le ragioni che spiegano tale precoce
eliminazione degli anticorpi materni nei Paesi in via di sviluppo
includono i più bassi livelli di anticorpi tra le madri (specialmente nel
Sud-Est asiatico), la ridotta efficienza del passaggio transplacentare
delle IgG antimorbillo, l’aumentato catabolismo degli
anticorpi acquisiti passivamente a causa delle frequenti infezioni in età
pediatrica e la perdita degli anticorpi attraverso il lume intestinale durante
le infezioni diarroiche (Black 1989).
Secondo
osservazioni anche recenti, persino un basso livello di anticorpi materni è in
grado di inibire una efficace sieroconversione dopo
la vaccinazione (MOH Kenya 1977, Wilkins & Wehrle 1979).
Studi recenti hanno dimostrato che la sieroconversione
può essere ottenuta in presenza di anticorpi materni
utilizzando dosi più elevate di alcuni ceppi vaccinali (vedi la sezione 3.2.2);
comunque, la sieroconversione è ancora correlata al
livello anticorpale materno (Figura 8). In molti
studi, compresi quelli riguardanti il vaccino Edmonston
Zagreb (EZ) , i livelli anticorpali dopo la vaccinazione in presenza di anticorpi
materni sono stati inferiori a quelli riscontrati dopo l’immunizzazione di
bambini privi di anticorpi materni (Markovitz et al. 1990c, Tidjani
et al. 1989, Wilkins & Wehrle
1979).
Stato nutrizionale
Diversi
studi che hanno confrontato bambini malnutriti e bambini con un normale stato
nutrizionale, hanno riportato tassi di sieroconversione
simili (Halsey
et al. 1985, PAHO 1982) sebbene Wesley et al. (1978) abbiano riportato una risposta
ritardata alla vaccinazione morbillo nei bambini malnutriti. A causa del rischio di
malattia severa e di un peggioramento dello stato nutrizionale in seguito al
morbillo, EPI raccomanda che l’immunizzazione dei
bambini malnutriti sia considerata una priorità elevata (Expanded Programme
on Immunization 1986).
Malattie intercorrenti
Malattie acute. E’ stato dimostrato che la
vaccinazione morbillo dei bambini con malattia acuta nei
Paesi in via di sviluppo è sicura ed efficace (Halsey et al. 1985, Ndikuyeze
et al. 1988). Un limitato studio effettuato negli Stati Uniti ha riportato
tassi di sieroconversione inferiori dopo la
vaccinazione morbillo-parotite-rosolia
(MPR) in bambini afebbrili con rinorrea confrontati
con controlli senza rinorrea (37/47 e 50/51 bambini rispettivamente sieronvertirono 6-8 settimane dopo la vaccinazione) (Krober et al.
1991). Tali risultati sono in contrasto con ampi studi precedenti
effettuati ad Haiti (sieroconversione
dell’81% dei bambini con rinorrea e del 78% senza rinorrea) (Halsey et al.
1985) e nel Ruanda (sieroconversione nell’81% dei
bambini ammalati e nell’80% dei sani) (Ndikuyeze et al. 1988). Dati preliminari provenienti da
recenti e più ampi studi effettuati negli Stati Uniti non hanno dimostrato
differenze nella sieroconversione tra bambini con
infezioni delle vie respiratorie superiori e
bambini sani. L’immunizzazione di bambini
ammalati ricoverati in ospedale ha notevolmente diminuito l’incidenza del
morbillo nosocomiale, secondo studi effettuati in Sud Africa (Harris 1979) e
Costa Rica (De Coto
1983). L’OMS pertanto raccomanda di non negare la vaccinazione morbillo ai
bambini con patologia acuta. L’immunizzazione dei
bambini che richiedono l’ospedalizzazione dovrebbe essere presa in
considerazione caso per caso, ma i bambini eligibili
dovrebbero ricevere il vaccino morbillo al momento del ricovero non appena è
possibile, o almeno prima della dimissione (Expanded Programme on Immunization 1986).
Immunosoppressione. Poiché
esiste il rischio di eventi avversi severi, la
vaccinazione morbillo è generalmente controindicata nei soggetti immunodepressi (ACIP
1989). Un’eccezione è costituita dai bambini con infezione da virus HIV.
L’immunizzazione attiva dei soggetti con infezione da HIV è stata oggetto di
studio e sebbene la risposta anticorpale sia inferiore, non vi è un evidente incremento degli eventi
avversi dopo la vaccinazione all’età di 9 mesi nei Paesi in via di sviluppo (Oxtoby et al.
1989) o ad età più elevate negli USA
(Onorato et al. 1988).
L’OMS raccomanda di
procedere all’immunizzazione di routine dei bambini senza effettuare
in via preliminare lo screening per HIV. Per quanto riguarda i bambini nei
quali l’infezione da HIV è nota, sono raccomandate due dosi di vaccino morbillo
all’età di 6 e 9 mesi, al fine di proteggerli il più precocemente possibile (Programma Globale
sull’AIDS e Programma Esteso di Immunizzazione, 1989). Recenti esperienze
in bambini con infezione da HIV vaccinati all’età di 6 mesi con vaccino EZ
(titolo 5.6 log10) in Ruanda (Lepage et al. 1992) e Zaire (Cutts et al. 1993) hanno dimostrato che
una singola dose di vaccino EZ ad elevato titolo all’età di 6 mesi possiede la
stessa immunogenicità del vaccino Schwarz
somministrato a 9 mesi. Entrambi gli studi non hanno riscontrato differenze significative nella frequenza di eventi avversi dopo la
somministrazione del vaccino EZ nei bambini con infezione da HIV rispetto ai
controlli. In Ruanda i tassi di sieroconversione
erano uguali tra i bambini con infezione da HIV (91%) rispetto ai controlli
(90%). In Zaire i tassi di sieroconversione erano
inferiori tra i bambini con infezione da HIV rispetto ai controlli (76% contro
85%) ma il tasso negli HIV positivi era simile a
quello scaturito da un precedente studio nella stessa zona in cui fu usato il
ceppo Schwarz all’età di 9 mesi (Oxtoby et al. 1989).
3.2.2
Fattori relativi al virus vaccinale
La capacità di indurre una risposta immune da
parte di un vaccino morbillo, specialmente in presenza
di anticorpi materni, varia in relazione al ceppo e alla dose del vaccino.
Ceppo
Diversi studi, confrontando
l’effetto dei vaccini EZ e Schwarz somministrati per
iniezione sottocutanea alla stessa dose ed alla medesima età, hanno riscontrato
che il vaccino EZ determinava tassi di sieroconversione
più elevati rispetto al ceppo Schwarz (Tab. 3). I
livelli anticorpali dopo somministrazione del ceppo
EZ erano solitamente simili a quelli evidenziati con il ceppo Schwarz quando i vaccini erano somministrati a dosi ed età
simili. In ogni caso, i livelli anticorpali ottenuti
vaccinando a 4-6 mesi sono inferiori a quelli riscontrabili quando il vaccino è
somministrato a 9 mesi di vita (Markovitz et al. 1990c, Tidjani
et al. 1989, Whittle et al. 1988).
Uno studio ha confrontato il
ceppo AIK-C con EZ e Schwarz e ha dimostrato che il
primo era altrettanto immunogeno del vaccino EZ nei
bambini di 5 mesi (Tidjani
et al. 1989).
Dati provenienti dal Messico
suggeriscono che potrebbe esserci una differenza tra i
vaccini morbillo contenenti lo stesso ceppo prodotti da aziende
differenti (Markovitz
et al. 1990c). Il vaccino EZ prodotto in Messico è stato confrontato con quello prodotto dall’Istituto di Immunologia di Zagabria. Il
vaccino messicano induceva livelli anticorpali
inferiori rispetto al vaccino di Zagabria.
Dose
Negli anni 60 e all’inizio
degli anni 70 l’elevato costo del vaccino morbillo incentivò
gli studi atti a determinare se fosse possibile ridurre la dose del vaccino.
Numerosi studi utilizzarono jet injectors. I
risultati dimostrarono che, tra i bambini sieronegativi prima dell’immunizzazione, dosi di vaccino ulteriormente attenuato in
quantità pari a 200 TCID 50 inducevano la sieroconversione
in oltre il 90% dei soggetti (Hendrickse & Montefiore 1968,
Calafiore et al. 1968). Peraltro la riduzione del
volume di vaccino iniettato era associata ad un tasso di sieroconversione
inferiore a causa delle variazioni nella quantità di fluido espulso
dall’iniettore e della scarsa penetrazione cutanea causata dalla schiumosità del vaccino (Stanfield & Bracken 1972). La
termostabilità e la potenza del vaccino misurate in fiale di prodotto sottoposto a ritiro sono
risultate notevolmente variabili (Rosenbloom et al. 1970) ed il requisito OMS di un
titolo minimo di 1000 TCID50 è stato mantenuto tenendo conto della
potenziale presenza sul campo di vaccino meno potente.
Recenti studi clinici
condotti in bambini che avevano ancora gli anticorpi materni
hanno dimostrato che a dosi più elevate corrispondevano tassi di sieroconversione
superiori, sebbene l’effetto della dose fosse meno evidente per il ceppo
EZ rispetto allo Schwarz (Markovitz et al. 1990c, Whittle
et al. 1988). In Gambia l’aumento della dose del vaccino EZ da 4.4 log10
a 5.1 log10 (titoli corretti in base ai risultati ricavati dalla
preparazione di riferimento internazionale misurata in parallelo) ha prodotto
tassi di sieroconversione e livelli anticorpali più elevati dopo la vaccinazione.
3.2.3 Fattori
legati al programma
L’interruzione della catena
del freddo è risultata responsabile della minor
efficacia del vaccino (Cutts et al. 1990, McIntyre et
al. 1982). Sebbene i nuovi stabilizzanti abbiano reso il vaccino
liofilizzato meno termolabile a partire dal 1979 (Climie & Andre
1984), il vaccino ricostituito è tuttora sensibile
al calore a alla luce. L’uso di disinfettanti per “sterilizzare” le siringhe e
gli aghi (Cutts
et al. 1990) e le variazioni della dose del vaccino somministrato tramite jet injectors (Wassilak et al. 1985) possono ridurne l’efficacia.
3.2.4. Via di
somministrazione
Vie non parenterali di
somministrazione dei vaccini (per es. intramuscolare, aerosol) potrebbero
potenzialmente consentire al virus vaccinale di replicarsi localmente
sull’epitelio respiratorio senza l’interferenza degli anticorpi materni e
potrebbero essere più efficienti nello stimolare la formazione di IgA secretorie in modo tale da
fornire una immunità locale contro le reinfezioni (Ogra et al.
1980). Nella maggior parte degli studi la somministrazione del vaccino per
aerosol ha determinato tassi di sieroconversione
equivalenti alla via sottocutanea (Sabin et al. 1983, Whittle et al.
1984). Peraltro la via aerosolica si è spesso
dimostrata tecnicamente difficile e poco pratica (Khamm et al.
1987) e vi sono preoccupazioni riguardo alla potenziale contaminazione
crociata delle maschere (Whittle et al. 1984), sicché attualmente tale via non è
raccomandata dall’EPI. Alcuni Paesi dell’America Latina hanno utilizzato la via
aerosolica per somministrare il vaccino morbillo
durante campagne effettuate a seguito di recenti epidemie e le potenzialità di
tale metodo non invasivo e poco costoso di somministrazione sono interessanti.
La somministrazione intranasale del
vaccino ha dato buoni risultati in Yugoslavia (Beck et al. 1986) ma vi sono stati tassi
di sieroconversione molto bassi in uno studio
condotto in Kenya (Kok
et al. ) e in un esiguo studio pilota nel Messico (J. Bennett, comunicazione
personale 1991). Al momento l’EPI raccomanda la via sottocutanea,
tuttavia sono in corso
ulteriori studi su vie di somministrazione alternative.
3.3
Protezione
dopo la vaccinazione
Per valutare l’efficacia
della vaccinazione antimorbillo sono necessarie informazioni sulla proporzione
di vaccinati che risultano protetti dalla malattia e
sulla durata della protezione.
3.3.3
Proporzione di vaccinati che risultano protetti
La protezione dalla malattia
è stata definita sia in termini sierologici che
epidemiologici. Nei primi la sieroconversione dopo la
vaccinazione è stata equiparata alla protezione dalla malattia. In questi ultimi l'efficacia vaccinale è stimata come la riduzione
percentuale dell’incidenza della malattia attribuibile alla vaccinazione,
calcolata per mezzo della seguente equazione:
|
Efficacia del
vaccino (%) =
|
|
ARU-ARI
-------------
ARU
|
|
x 100 = (1 – R) x 100
|
ARU = tasso di attacco nella popolazione non
vaccinata
ARI = tasso di attacco nella popolazione
vaccinata
R = rischio relativo = ARI/ARU
Nello sviluppo di nuovi
vaccini vengono utilizzati studi clinici controllati e
randomizzati per determinare l’efficacia vaccinale.
Questi studi evitano il problema potenziale delle distorsioni (bias) e dei fattori di confondimento
attraverso l’assegnazione casuale dei soggetti nel gruppo in studio e in quello di controllo e attraverso la
metodologia del doppio cieco, in cui sia i soggetti
che gli sperimentatori non conoscono il loro stato nell’intervento oggetto di
studio. Nei programmi di immunizzazione di routine gli
studi clinici controllati randomizzati sono poco
pratici e non etici, per cui vengono utilizzati studi osservazionali,
come descritto nei dettagli da Orenstein et al.
(1985).
Studi sierologici
condotti in Paesi in via di sviluppo hanno rilevato tassi di sieroconversione dell’80-90% dopo la vaccinazione
effettuata a 9 mesi (Black et al. 1984,
MOH Kiempa 1977, Li-Min Huang et al. 1990, Ndikuyeze et
al. 1988, Ruben et al. 1973) .
Studi di efficacia vaccinale sul campo hanno dato
stime di protezione intorno all’85% (Hull et al. 1983) eccetto nelle zone in cui è stata
evidenziata una scarsa pratica vaccinale e in cui sono state ottenute stime
inferiori (Cutts
et al. 1990). Tali dati di efficacia sono
inferiori ai tassi di sieroconversione del 95-98% (Yeager et al.
1977) ed alle stime di efficacia vaccinale (Davis et al. 1987) riscontrati nei Paesi sviluppati,
dove la vaccinazione morbillo può essere rinviata sino a che tutti i bambini
hanno eliminato gli anticorpi materni.
3.3.2
Livelli anticorpali
protettivi
Lo sviluppo di test sierologici molto sensibili come i test di neutralizzazione
su placca ha sucitato
interrogativi come quello relativo al significato clinico dei bassi livelli anticorpali e alcuni dati suggeriscono che livelli al di
sotto delle 200 mUI possano non essere protettivi.
Durante un’epidemia occorsa negli USA nel 1985 tutti i casi di morbillo si sono
verificati tra studenti di college che avevano livelli anticorpali
pre-esposizione inferiori a 200 mUI, sebbene solo 1 caso non avesse anticorpi pre-esposizione rilevabili. Non si
verificarono casi tra 71 soggetti che avevano titoli pre-esposizione
superiori a 200 mUI. Lo studio evidenziava che i
livelli PN erano significativamente inferiori in coloro che
riferivano sintomi (per es. febbre, cefalea) rispetto a coloro che
restavano completamente asintomatici, suggerendo che l’immunità verso il
morbillo potrebbe non essere un fenomeno tutto-o-nulla
(Chen et al.
1990).
Il test HI è relativamente
insensibile e facilmente gli anticorpi riscontrabili con tale metodo sono
protettivi. Per il test ELISA il valore cut-off di
densità ottica può essere selezionato in modo che la sieropositività
come definita dal test correli bene con la protezione.
Numerosi studi hanno
dimostrato che i bambini con positività sierologica
riscontrata prima dell’esposizione tramite il test ELISA non hanno avuto il
morbillo in forma clinica in occasione di epidemie (Neumann et al.
1985). Peraltro in tali studi alcuni soggetti con sierologia negativa
potrebbero essere stati protetti, in quanto solo una
piccola parte di sieronegativi si è ammalata di morbillo, sebbene la storia
dell’esposizione di questi soggetti non fosse nota.
3.3.3 Durata dell’immunità
Svariati studi prospettici
sulla persistenza anticorpale dopo vaccinazione
morbillo hanno riscontrato la presenza di anticorpi in
più dell’85% dei vaccinati da 8 a 16 anni dopo l’immunizzazione (Dai et al. 1991, Krugman
1983, Xiang & Chen
1983). La maggior parte di questi studi sono stati
condotti in comunità aperte dove facilmente si verificavano booster
naturali in seguito all’esposizione al virus selvaggio. In uno studio
prospettico condotto nella provincia di Zhuji (Cina)
dove non vi era esposizione al virus selvaggio, gli anticorpi HI diminuivano
durante i primi 4 anni dopo la vaccinazione con il vaccino Shanghai-191,
dopodiché rimanevano stabili. Otto anni dopo la
vaccinazione non vi era presenza di anticorpi HI nel
12.9% dei soggetti (Xiang
& Chen 1983). Risultati simili riguardano il
vaccino Schwarz: in un altro studio nella medesima
provincia, i tassi di perdita degli anticorpi HI erano simili in persone che
avevano ricevuto i ceppi Shanghai-191 o Schwarz
prodotti in Cina. Man mano che il controllo della malattia migliora e la
circolazione del virus selvaggio diminuisce, la durata degli anticorpi può
abbreviarsi, sebbene il significato clinico di questo fenomeno sia ancora
sconosciuto.
La maggior parte delle
persone che hanno sieroconvertito in seguito all’immunizzazione
primaria manterrà livelli protettivi di anticorpo. Tra
coloro i cui livelli anticorpali
scendono a livelli bassi o non dosabili, è possibile che in seguito
all’esposizione al virus selvaggio o al virus del vaccino si verifichi una reinfezione con replicazione
virale. Sebbene nella maggior parte di
queste persone la reinfezione con il virus selvaggio
causerà solo un incremento subclinico dei livelli anticorpali (Krugman 1983, Zhuji 1987), come esposto in Tab. 4, sono stati documentati casi di morbillo
clinicamente manifesto in persone che originariamente avevano sieroconvertito dopo la vaccinazione (fallimenti vaccinali
secondari) (Mathias
et al. 1989, Reyes et al. 1987, Zhuji
1987). In questi studi non è riportato il livello anticorpale
iniziale acquisito dopo la vaccinazione.
La percentuale di fallimenti
vaccinali secondari appare bassa: 2% in uno studio
cinese (Zhuji
1987) e 5% in uno studio condotto in Canada (Mathias et al. 1989). In Cina 172
persone vaccinate a circa 1 anno di vita con successo, 12 anni dopo la
vaccinazione si sono trovate a stretto contatto con casi di morbillo durante
un’epidemia. Di essi, 26 soggetti testati prima
dell’esposizione risultavano sprovvisti di anticorpi specifici ma solo 4 hanno sviluppato una forma attenuata
di morbillo. Nei rimanenti soggetti si è verificato un aumento dei livelli anticorpali senza alcun sintomo clinico.
I dati di sorveglianza e le
indagini di epidemie suggeriscono inoltre che la
scomparsa dell’immunità è un evento raro. Se
l’immunità scomparisse in una considerevole percentuale di vaccinati, ci si
potrebbe aspettare un’aumentata incidenza di fallimenti vaccinali che aumenta
quanto più ci si allontana dall’epoca della vaccinazione. In un ampio studio
effettuato in Gran Bretagna tale aumento non è stato osservato tra i vaccinati,
mentre l’incidenza del morbillo era maggiore tra i non vaccinati (Miller 1987).
Nella Repubblica Federale di Germania non è stato osservato alcun aumento dei
fallimenti vaccinali in relazione al tempo trascorso
dall’immunizzazione (Fescharek
et al. 1990). Peraltro negli Stati Uniti alcune indagini epidemiologiche in
cui era stato preso in considerazione il fattore età
al momento dell’immunizzazione, hanno mostrato una tendenza (spesso non
significativa) dei tassi di attacco ad aumentare proporzionalmente al tempo
trascorso dalla vaccinazione (Hutchins et al. 1990, Robertson
et al. 1992). L’interpretazione di tali risultati è resa più difficile dal
fatto che negli anni si sono verificati dei cambiamenti nei vaccini e nella
pratica vaccinale.
I fallimenti vaccinali
secondari possono essere più frequenti tra le persone che sviluppano bassi
livelli anticorpali dopo la vaccinazione primaria.
Negli studi effettuati in Cina e Canada il livello anticorpale
dopo l’immunizzazione dei soggetti che hanno poi sviluppato il morbillo era più basso rispetto ai soggetti che non si erano
ammalati. Un ampio studio condotto in Ungheria (Nagy et al. 1984) e due studi meno ampi effettuati negli Stati Uniti (Cherry et al. 1973, Smith
et al. 1982) hanno riscontrato una maggiore frequenza dei fallimenti
vaccinali secondari nei bambini vaccinati ad un’età inferiore ai 12 mesi
rispetto a quelli vaccinati nelle età successive.
Poiché i fallimenti vaccinali
secondari possono essere più frequenti quando i livelli anticorpali
iniziali sono bassi, sussistono dubbi sulla durata dell’immunità dopo la
vaccinazione con EZ all’età di 6 mesi. Sebbene uno studio abbia
suggerito una scarsa persistenza degli anticorpi in caso di
immunizzazione precoce con il ceppo EZ (Tidjani et al.
1989) altri studi hanno dimostrato una persistenza apparentemente buona.
Nel Gambia l’88% dei bambini vaccinati all’età di 4 mesi e il 95% dei vaccinati
con il ceppo Schwarz a 9 mesi aveva livelli anticorpali di almeno 200 mUI, misurati tramite PN, all’età di 36 mesi. Un
aumento del livello anticorpale (boosting)
osservato tra i 5 e 18 mesi dopo la vaccinazione è stato spiegato con l’effetto
booster dovuto probabilmente all’esposizione al virus
selvaggio (Fig. 9). Sebbene la risposta sierologica iniziale fosse inversamente proporzionale al
livello anticorpale materno, all’età di 36 mesi il
livello anticorpale dei bambini immunizzati sia con
il ceppo EZ a 4 mesi che con lo Schwarz a 9 mesi, non
era correlata al livello anticorpale materno
precedente alla vaccinazione. In Messico, nei bambini seguiti per 20 mesi dopo
la vaccinazione, è stata riscontrata una buona persistenza di
anticorpi (J. Diaz-Ortega,
comunicazione personale 1991).
Riassumendo, l’immunità dopo
vaccinazione antimorbillo appare come un continuum da una piena e duratura
protezione ad una parziale e temporanea sino ad una protezione minima o
assente. Alcune persone che dopo la vaccinazione sviluppano bassi livelli di protezione potrebbero non avere una protezione di lungo periodo.
Comunque, quando si verificano casi di morbillo in
persone vaccinate, molti report suggeriscono che la
malattia possa essere clinicamente più lieve che nelle persone non vaccinate Aaby et al. 1986, Cherry
et al. 1973, Smith et al. 1982, Ueda
et al. 1972). Le implicazioni dei più bassi livelli protettivi dopo
l’immunizzazione all’età di 6 mesi con vaccino EZ rispetto al vaccino Schwarz somministrato a 9 mesi non sono attualmente
conosciute, ma in Paesi dove si verificano richiami naturali in seguito
all’esposizione al virus selvaggio è più facile che l’immunità persista almeno
durante la fascia d’età a maggior rischio di mortalità. Sono necessarie
maggiori informazioni sulla persistenza degli anticorpi nelle popolazioni dove
non vi è circolazione del virus selvaggio, specialmente nei Paesi in via di
sviluppo.
4. Attuali
raccomandazioni OMS
4.1 L’età minima per la vaccinazione morbillo
Per ottenere una risposta
immunitaria ottimale la vaccinazione morbillo dovrebbe essere somministrata ad un’età in cui tutti i bambini hanno perduto
gli anticorpi di origine materna. In ogni caso la risposta immunitaria deve
essere bilanciata tenendo presente il rischio di contrarre il morbillo ad una
determinata età, e ciò si riflette nelle politiche di immunizzazione
contro il morbillo.
Nei Paesi in via di sviluppo
esistono fattori demografici e comportamentali che determinano alti tassi di
trasmissione e infezione proprio nell’età in cui il bambino perde gli anticorpi materni. Di conseguenza, nel momento
in cui tutti i bambini di un Paese in via di sviluppo hanno perso la protezione
indotta dagli anticorpi materni, molti di loro hanno già contratto il morbillo.
Quando, nei primi programmi di immunizzazione, la
vaccinazione contro il morbillo era raccomandata a partire dai 6 mesi di vita,
venivano riscontrati bassi tassi di immunizzazione (Halsey et al. 1985, Kimati
et al., 1981).
Per stimare il numero di
casi e di decessi che sarebbero stati prevenuti dalla vaccinazione a differenti
età, l’OMS ha utilizzato dati basati sia sui tassi di sieroconversione,
che sui tassi di incidenza e mortalità da morbillo
specifici per età. In base ai dati provenienti da Kenia
(MOH Kenya 1977), America Latina (PAHO 1982) e Haiti (Halsey et al.
1985) è stato osservato che il massimo beneficio dovrebbe derivare
vaccinando tra gli 8 e i 10 mesi di età, e l’OMS ha
quindi raccomandato una singola dose di vaccino morbillo a 9 mesi di vita (Expanded Programme on Immunization 1986). Le
eccezioni erano rappresentate dalle situazioni in cui il rischio di morbilità e
mortalità nei bambini più piccoli era particolarmente alto e la vaccinazione a 6 mesi, con una
seconda dose a 9 mesi, era stata raccomandata nei campi profughi e nei soggetti
con infezione da HIV (Global
Programme on AIDS and Exopanded
Programme on Immunization
1989, Toole et al. 1989).
Inizialmente si pensava che l’incremento della
copertura nei bambini più grandi avrebbe diminuito la trasmissione del virus ai
bambini più piccoli. Invece le grandi città dell’Africa hanno continuato a
segnalare un’elevata morbilità e mortalità per morbillo nei bambini al di sotto dei 9 mesi di vita, nonostante una copertura
vaccinale moderatamente alta (intorno al 60%). Potrebbero essere necessarie
coperture molto più elevate (intorno al 90%), come quelle
raggiunte in alcune città dell’Africa del Sud, prima di osservare una marcata
riduzione dell’incidenza nei bambini più piccoli grazie all’immunità di gruppo.
Un vaccino efficace prima dei 9 mesi di vita renderebbe più facile il controllo
del morbillo. Diversi studi nell’ultima decade hanno dimostrato che titoli di
vaccino EZ più elevati dello standard all’età di 4-6 mesi producono tassi di sieroconversione equivalenti a quelli ottenuti con il
vaccino Schwarz all’età di 9 mesi (Tabella 5) e i
dati provenienti dal Gambia (Whittle et al. 1988) e dalla Guinea Bissau (Aaby et al. 1988)
suggeriscono che l’efficacia del vaccino EZ a 4-6 mesi è stata almeno pari
a quella del vaccino Schwarz somministrato a 9 mesi,
sebbene il numero di casi di morbillo fosse modesto in entrambi gli studi.
Sulla base
di
questi risultati, nel 1989 l’EPI Global Advisory Group raccomandava di
somministrare il vaccino EZ ad elevato titolo a 6 mesi di vita o il più presto
possibile nei Paesi nei quali il morbillo contratto prima dei 9 mesi era una
significativa causa di morte (Expanded Programme on Immunization 1990). Questa raccomandazione comunque non è stata implementata (vedi la sezione 5). Le
attuali raccomandazioni sono perciò di continuare a somministrare il vaccino
del morbillo all’età di 9 mesi, eccetto in situazioni
speciali in cui i bambini più piccoli siano ad alto rischio di esposizione al
morbillo (vedi la sezione 5.2.1).
4.2 Somministrazione simultanea e
combinazione del vaccino morbillo con altri vaccini
EPI ha di recente effettuato una revisione della letteratura sulla
somministrazione simultanea dei vaccini (Galazka 1990). Il vaccino morbillo si è dimostrato
efficace quando somministrato con il vaccino DTP e/o polio (Deforest A et al.
1988, McBean et al. 1978), con il vaccino febbre
gialla (Lhiullier
et al. 1989) ed antiepatite B (Li-Min Huang et al. 1990).
Pertanto EPI raccomanda la somministrazione simultanea del vaccino morbillo con
altri antigeni EPI per cui il bambino è eligibile. Il Nordamerica e altri
Paesi sviluppati utilizzano vaccini combinati morbillo-parotite-rosolia
(MPR) anziché il vaccino morbillo in bambini di età
superiore ai 12 anni (Preblud
& Katz 1988). Nel vaccino MPR sono contenuti
diversi ceppi: Moraten negli USA, AIR-C in Giappone, Schwarz nella maggior parte dell’Europa, EZ in Svizzera.
MPR è efficace quanto il vaccino morbillo: comunque, è
importante che venga assicurata un’elevata copertura prima d’introdurre il
vaccino MPR in aree in cui l’infezione rubeolica
solitamente si verifica in età precoce. Se la
copertura non si avvicina al 100%, la vaccinazione può ridurre la trasmissione
del virus rubeolico
sicché molti bambini rimangono
suscettibili. Ne consegue che una porzione più elevata di bambini suscettibili
può raggiungere l’età adulta, dando luogo a tassi più elevati di incidenza di rosolia congenita rispetto a quelli
dell’epoca prevaccinale (Anderson & May
1983). Per questo motivo la maggior parte dei Paesi che usano MPR possiede
un’elevata copertura oppure integra l’immunizzazione
dei bambini con lo screening - e la conseguente vaccinazione in caso di sieronegatività -
delle ragazze che entrano nell’età fertile (Galazka 1991). Poiché tali misure di
profilassi sono al di là delle risorse di molti Paesi
in via di sviluppo, EPI non raccomanda l’inserimento del vaccino MPR nella schedula di immunizzazione dell’infanzia nei Paesi in via
di sviluppo che non hanno ancora raggiunto e mantenuto una copertura vicina al
100%.
Sono state condotte ricerche
sulla somministrazione del vaccino morbillo e MPR in forma combinata nella
stessa siringa con altri vaccini. In ogni caso, le combinazioni di tali vaccini
sono ancora oggetto di ricerca e non è possibile
estrapolare risultati. Per diverse ragioni EPI non raccomanda di miscelare il
vaccino morbillo con altri vaccini, quali DTP o febbre gialla, nella stessa
siringa. Nei programmi di routine sarebbe difficile assicurare la mescolanza di
dosi corrette dei vaccini e mantenere tali prodotti mischiati
insieme solo per breve tempo prima dell’iniezione. Alcuni conservanti
riducono la vitalità del vaccino morbillo e la mescolanza indiscriminata di
vaccini potrebbe ridurre la potenza degli stessi.
4.3 Schedula a 2 dosi
Una schedula
di vaccinazione a 2 dosi viene utilizzata in 2
situazioni:
·
quando la prima dose deve essere somministrata ad un’età
nella quale la sieroconversione è subottimale
poiché il rischio di morbilità e mortalità da morbillo è elevato (per esempio,
campi profughi, epidemie)
·
nei Paesi che hanno come obiettivo l’eliminazione del
morbillo, per facilitare il raggiungimento dei livelli di immunità di gruppo
molto elevati richiesti a tal fine (circa il 98%).
In passato ci si preoccupava del fatto che
l’immunizzazione dei bambini che avevano ancora gli anticorpi materni
modificasse la risposta immune in modo tale da impedire al bambino di
rispondere adeguatamente ad una seconda dose (Black et al. 1984, Wilkins & Wehrle 1979) Peraltro numerosi studi hanno dimostrato
che la proporzione dei bambini sieropositivi dopo l’immunizzazione primaria
effettuata prima dei 12 mesi e la rivaccinazione all’età di 15 mesi o più
tardi, è almeno del 95%, simile a quella ottenuta
effettuando la prima vaccinazione a 15 mesi (Tabella 6). I livelli anticorpali nei gruppi dei
soggetti rivaccinati tendevano, comunque, ad essere
inferiori a quelli riscontrati nel gruppo di controllo (Black et al. 1984; Stetler et al. 1986). Vi
sono pochi dati sulla risposta immunitaria a due dosi di vaccino morbillo nel
primo anno di vita. Comunque in Brasile l’83% di 480
bambini aveva sieroconvertito dopo una schedula a 2 dosi, con la prima dose a 7 mesi e la seconda
a 9 mesi, confrontato con l’88% di 33 bambini cui era stata somministrata una
dose singola a 9 mesi (Soerensen et al. 1985).
I dati epidemiologici
sostengono l’efficacia della seconda dose tra i soggetti immunizzati in presenza di anticorpi materni. In un’epidemia negli USA,
tra i bambini vaccinati per la prima volta al di sotto dei
12 mesi di vita, il morbillo si è presentato nel 36% di 55 bambini che non
erano stati rivaccinati, ma in nessuno dei 49 bambini che erano stati
rivaccinati dopo l’anno di età (Shasby et al. 1977). Un limitato studio effettuato in
Brasile ha rilevato che tra i bambini vaccinati per la prima volta ad un’età
media di 8 mesi e rivaccinati dopo l’anno di vita, 5
di 32 soggetti esposti hanno sviluppato il morbillo, proporzione simile a
quella riscontrata tra i soggetti vaccinati dopo l’anno d’età (7 casi su 21
esposti) e inferiore a quella tra i bambini che avevano ricevuto una singola
dose prima dei 12 mesi (7 casi su 13 esposti) (Lopes et al. 1989).
Molti Paesi europei hanno
istituito una schedula a due dosi di vaccino MPR allo
scopo di eliminare la rosolia e il morbillo (Bottiger et al. 1987). La motivazione della seconda
dose è di proteggere i soggetti che non hanno sieroconvertito
dopo la prima dose (fallimenti vaccinali primari).
Non si sa se una seconda
dose può ridurre l’incidenza dei fallimenti vaccinali secondari. Tra le persone
che avevano alti livelli anticorpali prima della
rivaccinazione , la replicazione
virale non si verifica ed una seconda dose non ha effetti dimostrabili. Tra le
persone con livelli anticorpali bassi o non
rilevabili, la rivaccinazione produce un rapido aumento degli anticorpi ma la
loro concentrazione si riduce di nuovo rapidamente. Uno studio condotto in Cina
ha riscontrato che i bambini che erano sieronegativi prima
della rivaccinazione avevano la tendenza a ridiventare sieronegativi dopo un
breve periodo, suggerendo così che vi è un sottogruppo di bambini la cui
risposta immune è scarsa, per motivi ancora non chiari (Zhang & Su 1983). Uno studio
longitudinale svoltosi in Cina ha riscontrato che un
numero totale di 755 bambini aveva titoli anticorpali
HI <= 16 a 2 o 3 anni dall’immunizzazione primaria. Di questi, 420 bambini
avevano ricevuto una seconda dose di vaccino. Nei successivi 12 anni, la
proporzione di bambini i cui anticorpi
scendevano al di sotto di livelli rilevabili (titolo
di HI =12) era simile tra i bambini che avevano ricevuto la sola immunizzazione
primaria e quelli che avevano ricevuto una seconda dose (Dai et al. 1991). Un recente studio effettuato negli USA ha
dimostrato inoltre che l’aumento degli anticorpi era di breve durata tra i
bambini che avevano sieroconvertito alla prima dose
del vaccino ed erano stati rivaccinati diversi anni più tardi quando i titoli anticorpali si erano azzerati (Markovitz et al. 1992).
Sebbene vi siano dei dati sierologici certi
sull’effetto della seconda dose tra i bambini vaccinati per la prima volta dopo
l’anno di vita, gli studi epidemiologici hanno dimostrato che dopo la seconda
dose si ottiene un aumento della protezione. A seguito di indagini
su epidemie occorse negli USA, i tassi di attacco erano dal 30 al 60% più bassi
nei soggetti che avevano ricevuto due dosi del vaccino morbillo confrontati con
i vaccinati con un’unica dose (Davis et al. 1987, Hutchins et
al. 1990). Nelle forze armate degli USA la politica di vaccinazione
universale delle reclute o lo screening sierologico
seguito dall’immunizzazione dei sieronegativi ha virtualmente eliminato il
morbillo (Crawford
& Gremillion 1981) e i Paesi scandinavi che
hanno sino a 8 anni di esperienza con una schedula a due dosi sono vicini all’eliminazione del
morbillo (Bychenko
& Dittmann 1986).
Per la maggior parte dei
Paesi in via di sviluppo è prematuro adottare di routine una schedula a due dosi. Nell’allocazione delle risorse
dovrebbe essere data priorità al raggiungimento di alte
coperture vaccinali con la prima dose. Nel frattempo è importante valutare il
costo-efficacia della seconda dose nei paesi dove è stata istituita la schedula a due dosi.
5. Prospettive
future
5.1 L’effetto dell’immunizzazione sullo stato immune delle popolazioni
I cambiamenti
dell’epidemiologia del morbillo che si verificano
allorché i programmi di immunizzazione raggiungono uno stato di maturità e le
loro potenziali implicazioni ai fini della politica vaccinale contro il
morbillo sono stati recentemente sottoposti a revisione (Cutts 1990). I cambiamenti più rilevanti
che si verificano quando viene raggiunta un’elevata
copertura vaccinale sono una generale riduzione dei tassi di incidenza del
morbillo, uno spostamento dell’età di insorgenza verso età più anziane ed un
aumento degli intervalli interepidemici che possono portare ad epidemie dopo un
lungo periodo libero dalla malattia.
Allorché viene
raggiunta e mantenuta un’elevata copertura vaccinale dei bambini piccoli, la
trasmissione del morbillo diminuisce. Le coorti dei bambini non vaccinati negli
anni precedenti, possono quindi raggiungere le età successive senza aver
contratto il morbillo. Il numero dei bambini più grandi suscettibili
gradualmente cresce, sicché è possibile il verificarsi di epidemie
tra questi bambini. Allo scopo di contrastare l’incremento relativo dei casi
tra i soggetti più anziani, sono stati messi in atto
provvedimenti quali lo screening e la vaccinazione all’atto
dell’ingresso a scuola, le campagne vaccinali tra i soggetti più grandi e
l’adozione routinaria della schedula
a due dosi. La vaccinazione di massa di tutti i bambini da 9 mesi a 14 anni
d’età è stata condotta nei Caraibi e in Brasile, con
un significativo impatto sull’incidenza del morbillo. Molti altri Paesi
latino-americani stanno applicando questa strategia ed è stata incrementata la
sorveglianza per valutarne l’impatto a lungo termine. La decisione d’istituire
tali provvedimenti deve dipendere dalle risorse disponibili e dall’obiettivo
del programma di vaccinazione (eliminazione o controllo). In tutti i casi, la
priorità è il raggiungimento della massima copertura al più presto dopo l’età
in cui viene persa la protezione determinata dagli
anticorpi materni.
Altri cambiamenti potenziali
possono avere implicazioni per la politica vaccinale.
Poiché i livelli anticorpali raggiunti dopo la
vaccinazione con i vaccini ulteriormente attenuati sono
inferiori a quelli raggiunti dopo aver superato la malattia, i livelli anticorpali delle donne in età fertile sono inferiori
nell’epoca post- rispetto all’epoca prevaccinale (Jenks et al.
1988, Lennon & Black 1986). Perciò nei bambini nati nell’era vaccinale gli anticorpi
materni possono scomparire più precocemente, permettendo così di abbassare
l’età minima per la vaccinazione morbillo.
La persistenza degli
anticorpi può essere ridotta quando il virus morbillo è sotto controllo e la
circolazione del virus selvaggio diminuisce, a causa della minore possibilità
nei soggetti immunizzati di richiamare gli anticorpi in seguito all’esposizione
al virus selvaggio. La persistenza degli anticorpi sembra inferiore in
popolazioni isolate che non sono state esposte al virus selvaggio. Come viene discusso nella sezione 3.3.3, la maggior parte delle
persone i cui livelli anticorpali sono bassi
rispondono all’esposizione al virus con un incremento subclinico
degli anticorpi, ma potrebbe esserci un’aumentata possibilità che si
verifichino fallimenti vaccinali secondari. Non si sa ancora se la vaccinazione
di routine di queste popolazioni possa avere come risultato un’ immunità duratura.
5.2 Implicazioni per i programmi di immunizzazione
5.2.1 Schedule
di vaccinazione contro il morbillo
La raccomandazione per l’immunizzazione contro il morbillo nei Paesi in via di
sviluppo è di applicare una dose singola di vaccino morbillo con titolo
standard all’età di 9 mesi o, in seguito, non appena è possibile. Nei Paesi o
nelle regioni in cui il morbillo costituisce una significativa
causa di morte nei bambini di età inferiore a 9 mesi, nel 1989 si era stabilito
di raccomandare una singola dose di vaccino EZ ad elevato titolo da
somministrare a 6 mesi o al più presto. Il vaccino EZ ad elevato titolo era
stato anche raccomandato nei campi profughi e per i bambini con infezione da
HIV. Peraltro il vaccino a titolo elevato è risultato
più costoso di quanto ci si aspettava. Inoltre, alcuni studi successivi hanno
riportato una minore immunogenicità rispetto a quanto
si era visto nei primi studi. Per di più, mentre i vaccini ad alto titolo
inizialmente sembravano sicuri, alcuni studi sul campo condotti in zone con
un’elevata mortalità infantile riscontrarono inaspettatamente una diminuita
sopravvivenza tra i bambini che avevano ricevuto vaccini
morbillo a titolo elevato a 5-6 mesi, se confrontati con quelli che
avevano ricevuto il vaccino a titolo standard all’età di 9 mesi (Garenne et al.
1991, Expanded Programme on
Immunization 1992). Una completa rivalutazione
dell’immunogenicità, efficacia e sicurezza dei vaccini morbillo usati ad un’età inferiore a 9 mesi
condotta nel 1992, ha indotto l’OMS ad emettere la raccomandazione di non
utilizzare ulteriormente il vaccino morbillo ad elevato titolo nei programmi routinari
di vaccinazione (Expanded
Programme on Immunization
1992).
EPI non raccomanda al momento attuale una schedula
vaccinale routinaria a due dosi nei Paesi in via di
sviluppo. Due dosi di vaccino morbillo standard all’età di 6 mesi e 9 mesi sono
attualmente raccomandate in situazioni ad elevato
rischio come quelle rappresentate dai
campi profughi, dalle epidemie nosocomiali di morbillo e dai bambini con
infezione da HIV (Expanded
Programme on Immunization
1993).
In tutti i Paesi, la
priorità è di immunizzare i bambini il più precocemente possibile dopo la
perdita degli anticorpi materni. Pertanto nei Paesi in via di sviluppo il
target prioritario è rappresentato dai bambini di 9-11 mesi. Il vaccino
dovrebbe comunque essere somministrato ai bambini più
grandi non vaccinati che si presentano nelle strutture sanitarie.
5.2.2
Utilizzare tutti i possibili contatti per somministrare il vaccino morbillo
Dovrebbero essere utilizzati
tutti i contatti con le strutture sanitarie per vaccinare i bambini contro il
morbillo. Il vaccino morbillo dovrebbe essere somministrato simultaneamente ad
altri vaccini se un bambino che ha raggiunto l’età per ricevere il vaccino
morbillo presenta un ritardo degli altri vaccini EPI. Il vaccino morbillo è sicuro ed efficace nei bambini affetti dalla maggior parte
delle malattie acute. Una regola generale è di somministrare il vaccino
morbillo (e gli altri vaccini) a meno che il bambino sia
così malato da richiedere l’ospedalizzazione, quando la decisione di
somministrare il vaccino dovrebbe essere presa su base individuale dopo aver
esaminato le condizioni del bambino. I bambini ospedalizzati dovrebbero
ricevere il vaccino morbillo non appena le loro condizioni generali lo permettano, al fine di ridurre la trasmissione nosocomiale,
o almeno dovrebbero riceverlo prima della dimissione. L’infezione da HIV non è
una controindicazione alla somministrazione del vaccino.
5.3 Necessità della ricerca
I Paesi che hanno raggiunto
all’età di 9 mesi un’elevata copertura con una singola dose dei ceppi vaccinali del morbillo attualmente disponibili, hanno
sostanzialmente ridotto la morbilità e mortalità per morbillo. Il
raggiungimento di un’elevata copertura con una dose di vaccino morbillo rimane
la principale strategia di controllo della malattia. Comunque,
nel lungo periodo, l’OMS ha come obiettivo l’eliminazione del morbillo e per
raggiungerlo saranno necessarie strategie aggiuntive.
Sono necessari altri studi
per valutare le possibili strategie aggiuntive per il controllo del morbillo,
in particolare la valutazione del costo-efficacia delle campagne di immunizzazione di massa, come si usa nelle Americhe,
basate sulle schedule a due dosi, e la valutazione
dell’età ottimale per la prima e la
seconda dose in differenti situazioni epidemiologiche.
E’ necessario disporre di un rapido test diagnostico per il morbillo che
possa essere usato sul campo allo scopo di migliorare sia la sorveglianza della
malattia che l’indagine e il controllo delle epidemie.
Per esempio, una recente
epidemia di morbillo negli Stati Uniti ha portato ad espletare
attività di controllo che sono costate 1 milione di dollari; si è
conseguentemente rilevato che in molti casi vi è stato un errore di diagnosi e
che l’epidemia non era così estesa come
si pensava (Robertson
et al. 1992).
Mentre il controllo del morbillo
può essere raggiunto attraverso elevate coperture raggiunte all’età di 9 mesi
con vaccini standard, e strategie aggiuntive come le campagne di massa o la schedula a due dosi di routine hanno impedito ad alcuni
Paesi di raggiungere l’eliminazione del morbillo, lo sviluppo di nuovi vaccini
efficaci ad un’età più precoce dovrebbe facilitare il controllo del morbillo
nei Paesi in via di sviluppo. Le ragioni che stanno alla base delle differenze
in termini di immunogenicità,
efficacia e sicurezza dei diversi vaccini morbillo somministrati a bambini che
hanno ancora gli anticorpi materni, necessitano di ulteriori studi e
chiarimenti. Sono in corso ulteriori studi su questi
argomenti, così come sulla funzione immunitaria dopo la malattia da virus del
morbillo, che saranno utili per identificare i criteri per la valutazione
dell’efficacia e sicurezza degli eventuali nuovi vaccini morbillo. Nuovi
vaccini del morbillo sono attualmente nelle fasi
iniziali del loro sviluppo, utilizzando nuove tecnologie come i vaccini basati
su un vettore, che esprimono geni clonali del virus in vettori batterici o
virali.
Quando si effettuano
studi clinici sui vaccini morbillo, allo scopo di permettere il confronto dei
risultati di studi differenti, è fondamentale standardizzare le misurazioni di
potenza ed i metodi usati per quantificare la risposta immune al vaccino. L’uso
di preparazioni internazionali di riferimento è di aiuto
nella standardizzazione, ma sono necessari ulteriori dati riguardo alla
compatibilità di test sierologici differenti. La
risposta immune indotta da ceppi vaccinali
diversi dovrebbe essere misurata
idealmente sia attraverso la valutazione delle risposte immuni cellulomediate, sia attraverso i livelli anticorpali riconducibili a specifici epitopi.
Tali studi epidemiologici e
di laboratorio dovrebbero fornire dati più precisi sui quali fondare le future
politiche vaccinali nei confronti del morbillo e per selezionare vaccini del morbillo ottimali atti a raggiungere l’obiettivo di lungo
termine costituito dall’eliminazione del morbillo.
DIDASCALIE FIGURE (Vedi
documento originale)
Figura 1. Origine dei ceppi selezionati del vaccino morbillo (Markovitz et al.
1990a)
Figura 2. La risposta anticorpale
nell’infezione morbillosa acuta (Preblud e Katz, 1987)
Anticorpo IgG = ELISA; HI = emoagglutinazione inibizione; Nt
= test di neutralizzazione; CF = fissazione del complemento
Figura 3. Risposta anticorpale 4 settimane
dopo la vaccinazione con il ceppo vaccinale Edmonston B in 75 bambini, Alto Volta (Meyer et al. 1964)
Reciproco del titolo anticorpale HI
Figura 4. Risposta anticorpale verso il
morbillo e persistenza degli anticorpi dopo l’infezione naturale o la
vaccinazione (Krugman
1977)
Figura 5. Risposta anticorpale verso il
morbillo e persistenza degli anticorpi in seguito alla vaccinazione con il
ceppo Schwarz in 212 bambini che risiedono in
famiglia e 114 bambini
istituzionalizzati (Krugman 1977)
Figura 6. Risposte anticorpali dopo la
vaccinazione e la rivaccinazione di bambini con livelli anticorpali
pre-vaccinali non riscontrabili (Krugman et al 1965)
Figura 7. Medie geometriche dei titoli anticorpali
inibenti l’emoagglutinazione (HI) e neutralizzanti e
valori di densità ottica media ELISA 8 mesi dopo la vaccinazione o la
rivaccinazione (Stetler
et al. 1986)
Figura 8. Tassi di sieroconversione 8 e 18
settimane dopo la vaccinazione con i ceppi Schwarz e Edmonston-Zagreb, conformemente al livello anticorpale materno prima della vaccinazione, determinati
mediante il test di neutralizzazione su placca (Markovitz et al. 1990c)
Tabella 1. Risposte anticorpali HI (emoagglutinazione-inibizione) alla vaccinazione morbillo in
base all’età, USA (Wilkins
e Wehrle 1979)
Tabella 2. Tassi di sieroconversione
in alcuni Paesi in via di sviluppo in base all’età al momento della
vaccinazione (adattato da Halsey 1983).
a Meno di 10 bambini testati
Tabella 3. Effetto del ceppo vaccinale
sulla risposta sierologica alla vaccinazione mediante
somministrazione sottocutanea in bambini di età 4-6 mesi (Markovitz 1990b)
a Vaccino EZ
ottenuto dall’Istituto di Immunologia di Zagabria per tutti gli studi
b In Bangladesh
e Gambia il vaccino Schwarz è stato ottenuto
dall’Istituto Merieux, Francia. Per gli sltri studi da SmithKline Beecham
c I diversi studi hanno utilizzato test sierologici e definizioni di risposta sierologica
differenti
Figura 9. Persistenza degli anticorpi dopo la vaccinazione con i ceppi Schwarz e EZ, Gambia (Whittle et al.
1990)
Tabella 4. Fallimenti vaccinali secondari documentati (Markovitz et al.
1990b)
a K. Herrmann, comunicazione personale, 1992
b Questi bambini erano stati
rivaccinati 2 o 3 anni dopo la vaccinazione primaria
Tabella 5. Percentuale di bambini con titoli anticorpali post vaccinali
>=200 mUI, dopo vaccinazione con il ceppo EZ a 4 -
6 mesi oppure Schwarz a 9 mesi
a 36 mesi dopo la vaccinazione
b Il range si riferisce ai
bambini con e senza anticorpi materni preesistenti
Tabella 6. Effetto della seconda dose di vaccino morbillo o
MPR in bambini precedentemente vaccinati a meno di 1
anno di vita, confrontati con dei controlli che avevano ricevuto una singola
dose di vaccino a 15 mesi od oltre
a I bambini che avevano ricevuto la seconda dose erano
non rispondenti alla prima
b I risultati a 3 – 5 settimane
si riferiscono ai soggetti sieronegativi prima della rivaccinazione, i
risultati a 3 – 17 mesi riguardano tutti i bambini
Bibliografia .
Vedi documento originale.
Il presente documento costituisce una agevolazione
al lettore ma non è un traduzione ufficiale del documento originale predisposto
dall’OMS e disponibile all’indirizzo:
http://www.who.int/vaccines-documents/DoxTrng/h4tibi.htm
