La posizione dell’OMS
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), attraverso
il suo Dipartimento dei vaccini e dei prodotti biologici,
fornisce informazioni e raccomandazioni sui vaccini compresi nel programma
Expanded Programme on Immunization (EPI). In accordo con il suo mandato
globale, il Dipartimento sta ora assumendo un ruolo più esteso in questo campo
e pubblica una serie di note informative regolarmente aggiornate su altri
vaccini e combinazioni di vaccini contro malattie che hanno un impatto sulla
sanità pubblica internazionale. Queste note informative riguardano in primo
luogo l’uso dei vaccini nei programmi di immunizzazione su larga scala; la
vaccinazione indirizzata alla protezione individuale, come quella che si
pratica essenzialmente nel settore privato, può giovare ai programmi nazionali
ma non è enfatizzata in questo documento. Le note informative sintetizzano le informazioni
generali essenziali sulle malattie e i rispettivi vaccini e concludono con la
posizione dell’OMS sul loro uso in un contesto globale. Le note informative
sono state rivisitate da un numero di esperti interni ed esterni all’OMS e sono
destinate principalmente ai responsabili nazionali di sanità pubblica e ai
manager dei programmi di vaccinazione. Tuttavia, le note informative possono
anche essere di interesse per le agenzie internazionali di finanziamento, per i
produttori di vaccini, per la comunità medica e per i media scientifici.
Sommario e conclusioni
L’epatite A è una malattia acuta del fegato, di solito
autolimitante, causata dal virus dell’epatite A (HAV). Il virus è trasmesso da
persona a persona principalmente per via fecale-orale. L’incidenza dell’epatite
A è strettamente correlata allo sviluppo socio-economico e studi
sieroepidemiologici mostrano che la prevalenza degli anticorpi anti-HAV nella
popolazione generale varia dal 15% a quasi il 100% in differenti parti del
mondo. Si stima che circa 1,5 milioni di casi sintomatici di epatite A si
verificano ogni anno. Nei bambini l’infezione è di solito asintomatica, mentre
la malattia conclamata si verifica più frequentemente tra gli adulti.
L’infezione induce un’immunità permanente.
In aree a bassa endemia, l’epatite A di solito si
manifesta in casi isolati tra le persone appartenenti a gruppi ad alto rischio
oppure come epidemie che coinvolgono un piccolo numero di persone. In aree
altamente endemiche, la maggior parte delle persone si infettano in modo
asintomatico durante l’infanzia e l’epatite A conclamata non è comune. Nei
Paesi a bassa o intermedia endemia, la malattia nell’adulto è più frequente e
può quindi rappresentare un importante problema medico ed economico.
Attualmente sono disponibili a livello internazionale 4
vaccini inattivati; tutti sono sicuri ed efficaci con una protezione di lunga
durata. Nessuno dei 4 vaccini è registrato per essere utilizzato in bambini di
età inferiore a un anno.
Considerazioni generali
Aspetti di sanità pubblica
L’epatite A è una malattia acuta del fegato, di solito
autolimitante, causata dal virus HAV. Questo virus è presente in tutto il mondo
e causa circa 1,5 milioni di casi conclamati ogni anno. L’uomo rappresenta
l’unico serbatoio del virus. La trasmissione si verifica principalmente per via
fecale-orale, ed è strettamente associata a condizioni sanitarie mediocri. I
modi più comuni di trasmissione comprendono contatti personali stretti con una
persona infetta e l’ingestione di cibi e acqua contaminata. Il virus è escreto
con le feci di persone sia con infezione sintomatica che asintomatica. In
condizioni favorevoli l’HAV può sopravvivere nell’ambiente per mesi. La
trasmissione ematica dell’HAV è possibile ma è molto meno comune.
Il periodo di incubazione medio è 28 giorni ma può
variare da 15 a 50 giorni. Approssimativamente 10-12 giorni dopo l’infezione la
presenza del virus può essere dimostrata nel sangue e nelle feci. In generale,
una persona raggiunge il massimo dell’infettività da 14-21 giorni prima
dell’inizio dei sintomi a 1 settimana dopo.
Gli anticorpi contro l’HAV si sviluppano in risposta
all’infezione e la sieroprevalenza può essere usata come marcatore della
trasmissione virale in una comunità. La prevalenza più bassa è stata rilevata nei
paesi nordici (circa il 15%) mentre in altre parti dell’Europa e
dell’Australia, Giappone e Stati Uniti, il 40%-70% della popolazione adulta ha
anticorpi dimostrabili contro l’HAV. Praticamente tutti gli adulti che vivono
nelle aree in via di sviluppo del mondo hanno un’evidenza sierologica di una
precedente infezione.
Il rischio di malattia sintomatica che si sviluppa dopo
infezione con HAV è direttamente correlata all’età. Nei bambini di età
inferiore a 6 anni, l’infezione HAV è, di solito, asintomatica e solo il 10%
sviluppa un ittero. Tra i bambini più grandi e gli adulti, l’infezione di
solito causa una malattia sintomatica e l’ittero è presente in più del 70% dei
casi. Per questo motivo le regioni ad alta endemia sono caratterizzate da
infezione asintomatiche nell’infanzia, mentre l’insorgenza di forme conclamate
è occasionale.
Ai fini pratici, il mondo può essere diviso in aree a
bassa, intermedia e alta endemia, anche se vi possono essere differenze
regionali entro un determinato Paese. In aree a bassa endemia la malattia
colpisce principalmente gli adolescenti e gli adulti in gruppi ad alto rischio
(omosessuali, utilizzatori di droghe iniettabili), persone che viaggiano verso
Paesi a endemia intermedia e alta, e in certe sub popolazioni (es. comunità
religiose chiuse). In alcuni di questi gruppi si possono verificare anche
periodiche epidemie di epatite A. In aree a bassa endemia si verificano
occasionali epidemie dovute a cibo e acqua contaminati.
In aree a endemia intermedia, la trasmissione nella
comunità generale avviene per contagio da persona a persona, spesso con
periodiche epidemie. In questi Paesi, molti individui non acquisiscono
l’infezione nella prima infanzia, ma in seguito quando l’epatite sintomatica si
verifica più frequentemente. In queste aree, la maggior parte dei casi si
verifica alla fine dell’infanzia o all’inizio dell’età adulta.
Nelle aree ad alta endemia, dove il rischio di contrarre
infezione nel corso della vita è maggiore del 90%, la maggior parte delle
infezioni si verificano nella prima infanzia e sono asintomatiche. Perciò,
l’epatite A con manifestazioni cliniche è vista raramente in questi Paesi.
I Paesi in transizione da economie in via di sviluppo a
economie sviluppate, gradualmente passeranno da una endemicità alta a una
intermedia, ed è probabile che l’epatite A diventerà un problema più serio in
queste aree.
Benché l’epatite A evolva spontaneamente verso la
guarigione e raramente è fatale, la malattia può avere un importante impatto
economico, specie nei Paesi con tassi di incidenza bassi o intermedi. In una
regione degli Stati Uniti a bassa endemia, utilizzando i dati di sorveglianza
dal 1989 si è stimato un costo annuale per spese mediche e per perdita di
lavoro di circa 200 milioni di dollari.
·
Prima di prendere decisioni sulle politiche
nazionali in materia di vaccinazioni contro l’epatite A, dovrebbero essere
considerati con attenzione i risultati di appropriati studi epidemiologici e
costo-beneficio. Come parte del processo decisionale, si dovrebbe pesare l’impatto
in termini di sanità pubblica dell’epatite A rispetto all’impatto di altre
infezioni prevenibili con vaccino, comprese le malattie causate da epatite B, Haemophilus
influenzae di tipo b, rosolia e febbre gialla.
·
In Paesi ad alta endemicità, quasi tutti gli
abitanti contraggono l’infezione da HAV nell’infanzia, ma resta asintomatica ed
effettivamente previene l’epatite A clinica nell’adolescenza e nell’età adulta.
In questi Paesi, non sono raccomandati programmi di vaccinazione su vasta
scala.
·
In Paesi ad endemicità intermedia nei quali una
proporzione relativamente grande di popolazione adulta è suscettibile all’HAV,
e dove l’epatite A rappresenta un peso significativo per la sanità pubblica,
può essere considerata la vaccinazione su vasta scala dell’infanzia come
supplemento all’educazione sanitaria e a migliorate condizioni igieniche.
·
Nelle regioni a bassa endemicità, la
vaccinazione contro l’epatite A è indicata per gli individui che presentano un
maggiore rischio di contrarre l’infezione, come i viaggiatori che si recano in
aree ad endemicità intermedia o alta.
L’agente patogeno e la malattia
L’HAV fa parte della
famiglia delle Picornaviridae che comprende sia gli enterovirus che i rinovirus
della specie umana. Essendo il solo componente della specie, esso costituisce
un proprio genere detto hepatovirus. L’HAV è un virus nudo (non-enveloped) di
27-28 nanometri di diametro senza caratteri morfologici che lo differenziano da
altri picornavirus. Quattro strutture proteiche formano la capsula attorno al
genoma di RNA. I siti per la neutralizzazione degli anticorpi anti-HAV sono
principalmente contenuti in 2 di queste proteine. Nonostante siano stati
identificati 6 genotipi di HAV sembra che non ci siano variazioni sierologiche
rilevabili in questi siti di neutralizzazione. Il virus è relativamente stabile
a pH basso e a temperature moderate, ma è inattivato dalle alte temperature
(quasi istantaneamente a 85 °C /185 °F) e dal cloro.
L’HAV non è citopatico di per sé e il danno epatico è
causato da una risposta immune cellulo-mediata.
Il decorso clinico della forma sintomatica acuta è
indistinguibile da altri tipi di epatite virale acuta. I sintomi tipici
comprendono febbre, malessere, anoressia, nausea e disturbi addominali seguiti
da urine scure e ittero. La severità della malattia e la mortalità aumentano
nei gruppi di età più avanzata. La convalescenza che segue l’epatite A può
essere lenta ed è caratterizzata da fatica, nausea e riduzione dell’appetito.
Complicazioni dell’epatite A comprendono l’epatite recidivante, l’epatite
colostatica e l’epatite fulminante. Quest’ultima si verifica in circa lo 0,01%
delle infezioni sintomatiche ed è caratterizzata da un rapido deterioramento
della funzionalità epatica e da un tasso di letalità molto alto. Non esiste
l’infezione cronica e attualmente non è disponibile una terapia antivirale
specifica.
La diagnosi eziologica si fa con la dimostrazione degli
anticorpi IgM anti-HAV nel siero. Il riscontro del virus o dell’antigene virale
nelle feci è di limitato valore nella diagnosi routinaria.
Risposta immunitaria protettiva
Anticorpi protettivi si sviluppano in risposta
all’infezione e persistono per tutta la vita. Il ruolo protettivo degli
anticorpi anti-HAV è stato dimostrato dalla protezione contro l’epatite A dopo
immunizzazione passiva con immunoglobuline seriche. L’effetto della immunità
mucosale sull’infezione HAV non è nota.
Giustificazione per il controllo vaccinale
Benché di solito sia una malattia autolimitante senza
serie sequele e con un basso tasso di letalità, la sofferenza per l’uomo può
essere considerevole. Inoltre i costi diretti e indiretti comprendenti le
misure di controllo delle infezioni possono comportare un considerevole impegno
economico per la società. Un’analisi fatta negli Stati Uniti sui costi e i
vantaggi suggerisce che i programmi di immunizzazione su larga scala potrebbero
fornire vantaggi economici per alcune comunità. Tuttavia, in base ai diversi
costi associati con la malattia e la vaccinazione (sia il costo del vaccino che
la somministrazione), la valutazione costo-beneficio varia considerevolmente
tra i differenti Paesi.
A lungo termine, lo sviluppo socio-economico ridurrà la
trasmissione dell’epatite A attraverso un miglioramento delle condizioni
sanitarie e dell’educazione alla salute. Sfortunatamente in alcune parti del
mondo lo sviluppo socio-economico è lento. Nessun farmaco al momento è
disponibile e i farmaci antivirali non rappresentano una valida alternativa ai
vaccini. Le immunoglobuline possono essere usate per la profilassi pre- e post
- esposizione, ovvero prima di entrare in un’area endemica o dopo la probabile
esposizione all’HAV. Tuttavia, l’immunizzazione passiva con le immunoglobuline
dà solo una protezione a breve termine (3-5 mesi) ed è relativamente costosa se
confrontata con l’immunità di lungo periodo conferita dalla vaccinazione.
Diversi vaccini contro l’epatite A sono oggi
disponibili: essi sono altamente efficaci e danno una protezione di lunga
durata negli adulti e nei bambini più grandi di 1-2 anni di età. In Paesi dove
la forma sintomatica è un importante problema di sanità pubblica, è probabile
che la vaccinazione sia un’efficace misura di sanità pubblica per la lotta
contro la malattia.
I vaccini anti-epatite A
Le tecniche per la coltura dell’HAV su cellule hanno
reso possibile di ottenere sufficienti quantità di virus per la produzione di
vaccini. Sono stati sviluppati numerosi vaccini inattivati o vivi contro
l’epatite A, ma solamente 4 vaccini inattivati sono attualmente disponibili a
livello internazionale. Questi 4 vaccini sono simili sotto il profilo
dell’efficacia e degli effetti collaterali. Si somministrano per via
parenterale in due dosi separate da un intervallo di 6-18 mesi. La dose di
vaccino, il calendario vaccinale, l’età per la quale il vaccino è registrato e
se vi è una formulazione pediatrica e per adulti, varia da produttore a
produttore. Nessun vaccino è omologato per bambini inferiori a 1 anno di età.
Tre dei vaccini sono preparati a partire dall’HAV da
colture di fibroblasti umani. Dopo purificazione dalle cellule lisate, la
preparazione di HAV è inattivata con formalina ed è assorbita su idrossido di
alluminio che funge da adiuvante. Un vaccino è formulato senza conservante; gli
altri due sono preparati con fenossietanolo come conservante.
Il quarto vaccino è preparato a partire dall’HAV
purificato, estratto da colture di cellule diploidi umane infettate e
inattivate con formalina. Questa preparazione è assorbita a vescicole
biodegradabili di fosfolipidi, di 150 nm di
diametro, e bloccati con la neuraminidasi e l’emoagglutinina influenzale. Si
ritiene che questi virosomi si indirizzino direttamente contro cellule che
presentano anticorpi principalmente contro l’influenza; come pure macrofagi,
stimolando così una rapida proliferazione di cellule B e T indotta dal vaccino,
nella maggioranza dei vaccinati.
In diversi Paesi fin dal 1996, è stato registrato un
vaccino combinato A inattivato + B ricombinante da usare in bambini oltre 1
anno di vita. Viene usato un calendario vaccinale a 3 dosi, ai tempi 0, 1 e 6
mesi.
I vaccini per l’epatite A sono tutti altamente
immunogeni. Quasi il 100% degli adulti svilupperà livelli protettivi di
anticorpi entro 1 mese dopo una singola dose di vaccino. Simili risultati si
ottengono in bambini e adolescenti nei Paesi in via di sviluppo e nei Paesi
sviluppati. L’efficacia protettiva del vaccino contro la malattia conclamata è
stata determinata in due trials clinici di grandi proporzioni. Tra circa 40000
bambini tailandesi da 1 a 16 anni l’efficacia protettiva fu del 94% (Intervallo
di confidenza - IC 95%: 82-99%) dopo due dosi di vaccino somministrate con un
intervallo di 1 mese. Tra circa 1000 bambini di età compresa tra i 2 e i 16
anni che vivevano in una comunità altamente endemica negli Stati Uniti, l’efficacia
di una dose di vaccino fu del 100% (IC 95%: 87-100%).
Benché una dose di vaccino conferisca una protezione
almeno a breve termine, i produttori raccomandano generalmente due dosi per
assicurare una protezione di lunga durata. In studi che valutano la durata
della protezione di due o più dosi di vaccino dell’epatite A, il 99%-100% dei
soggetti vaccinati avevano livelli di anticorpi indicativi di protezione per
5-8 anni dopo la vaccinazione. Modelli cinetici che valutano la decadenza degli
anticorpi, indicano che la durata della protezione probabilmente è di almeno 20
anni, e verosimilmente per tutta la vita.
Studi di sorveglianza post-marketing sono necessari per
monitorare la protezione a lungo termine indotta dal vaccino, e per determinare
la necessità di dosi booster di
vaccino specialmente per quelle aree a bassa endemia dove il booster naturale non si verifica.
Milioni di persone sono state vaccinate contro l’epatite
A. Gli attuali vaccini sono ben tollerati e non sono stati rilevati eventi avversi
seri a essi statisticamente correlati. Le controindicazioni comprendono
l’allergia conosciuta a qualche componente del vaccino. Il vaccino può essere
somministrato contemporaneamente a tutti gli altri vaccini inclusi nel
programma EPI e con i vaccini comunemente usati per i viaggi internazionali. La
contemporanea somministrazione di immunoglobuline non sembra influire
significativamente sulla formazione di anticorpi protettivi.
La posizione generale dell’OMS sui nuovi vaccini
I vaccini destinati all’uso in sanità pubblica su larga
scala devono:
– soddisfare i
requisiti di qualità definiti nel documento informativo sulla qualità dei
vaccini del GPV;
– essere sicuri e avere
un impatto significativo contro la malattia in questione in tutte le
popolazioni target;
– se destinati a
neonati o bambini piccoli, essere facilmente adattabili ai calendari vaccinali
e ai tempi dei programmi nazionali di immunizzazione dell’infanzia;
– non interferire
significativamente con la risposta immunitaria ad altri vaccini somministrati
simultaneamente;
– essere formulati
tenendo conto dei problemi tecnici che si possono incontrare, ad esempio, in
termini di refrigerazione e di conservazione;
– avere prezzi
appropriati ai differenti mercati.
La posizione dell’OMS sui vaccini anti-epatite A
I vaccini anti-epatite A attualmente disponibili sono
tutti di buona qualità e in linea con le raccomandazioni dell’OMS di cui sopra.
Tuttavia, essi non sono registrati per bambini di età inferiore a un anno.
Infatti l’efficacia è variabile a causa dell’interferenza degli anticorpi
materni acquisiti passivamente. Benché gli attuali vaccini conferiscano una
protezione a lungo termine se somministrati in due dosi con un intervallo di
6-18 mesi, alti livelli di immunità sono ottenuti già dopo la prima dose. La
durata della protezione conferita da un’unica dose dovrebbe essere
ulteriormente studiata.
La pianificazione di programmi di immunizzazione su
larga scala contro l’epatite A dovrebbe comprendere accurate analisi
costo-beneficio e di sostenibilità di differenti e appropriate strategie di
prevenzione dell’epatite A, come anche una valutazione di possibili conseguenze
epidemiologiche a lungo termine della vaccinazione con differenti livelli di
copertura vaccinale.
In Paesi dove l’epatite A è altamente endemica,
l’esposizione all’HAV è praticamente universale prima dell’età di 10 anni. In
tali Paesi la forma sintomatica dell’epatite A è un problema minore di sanità
pubblica che non giustifica la scelta di una vaccinazione su larga scala.
Nei Paesi sviluppati a bassa endemia di epatite A e con
alti tassi di malattia in specifiche popolazioni ad alto rischio, la
vaccinazione di queste popolazioni dovrebbe essere raccomandata. I gruppi ad
alto rischio comprendono i tossicodipendenti, gli omosessuali, le persone che
viaggiano in aree ad alto rischio e certi gruppi etnici e religiosi. È da
notare, tuttavia, che i programmi vaccinali rivolti a specifici gruppi ad alto
rischio possono avere solo un modesto impatto sull’incidenza totale della malattia
a livello nazionale.
In aree a endemia intermedia, dove la trasmissione in
comunità è principalmente da persona a persona (spesso con epidemie locali), il
controllo dell’epatite A può essere raggiunto attraverso estesi programmi di
vaccinazione.
Le raccomandazioni per la vaccinazione anti-epatite A in
situazioni di epidemia dipendono dall’epidemiologia dell’epatite A di quella
comunità e dalla possibilità di implementare rapidamente un programma esteso di
vaccinazione. L’uso del vaccino per controllare epidemie entro una comunità è
stato proficuo in comunità piccole e chiuse quando la vaccinazione è iniziata
proprio all’inizio dell’epidemia e quando si è raggiunta un’alta copertura di
diverse coorti di età. Gli sforzi vaccinali devono essere accompagnati da
programmi di educazione sanitaria e da un miglioramento dell’organizzazione
sanitaria.
Nonostante l’impatto della malattia associato
all’epatite A sia considerevole in molti Paesi, la decisione di includere il
vaccino anti-epatite A nei programmi routinari di immunizzazione dell’infanzia,
deve essere presa tenendo conto di tutte le vaccinazioni possibili: contro
l’epatite B, l’Haemophlilus influenzae
tipo b, la rosolia, la febbre gialla, e, nel prossimo futuro, lo pneumococco,
tutti di grande rilevanza in sanità pubblica.
