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Vaccini antimeningococco di gruppo A e C

Vaccini antimeningococco di gruppo A e C

 

 

Documento  informativo dell’OMS

 

L’OMS ha già proposto in precedenza, attraverso il Dipartimento Vaccini ed altri Prodotti biologici, informazioni e raccomandazioni sui vaccini utilizzati nell’Expanded Programme on Immunization (EPI). Conformemente al proprio mandato mondiale il Dipartimento sta attualmente assumendo un ruolo normativo in tale campo e pubblica una serie di note informative puntualmente aggiornate anche su altri vaccini o combinazioni vaccinali contro malattie che hanno impatto sulla salute pubblica a livello internazionale. Tali note informative riguardano principalmente l’utilizzo di vaccini in programmi di immunizzazione su larga scala; l’utilizzo limitato della vaccinazione a fini di protezione individuale, che si pratica soprattutto nel settore privato, può rappresentare un utile complemento ai programmi nazionali, ma non è messo in rilievo in tali documenti. Le note informative riassumono le informazioni essenziali sulle malattie ed i rispettivi vaccini e concludono con la posizione corrente dell’OMS circa la loro utilizzazione su scala mondiale. I documenti vengono riveduti da un certo numero di esperti interni ed esterni all’OMS e sono rivolti prevalentemente ai responsabili nazionali della sanità pubblica e dei programmi di vaccinazione. Ma i documenti informativi possono interessare ugualmente gli organismi finanziatori internazionali, i fabbricanti di vaccini, la comunità medica e i media scientifici.

 

 

 

Riassunto e conclusioni

 

La meningite e la sepsi meningococcica sono causate da diversi sierogruppi di Neisseria meningitidis, principalmente dai gruppi A, B e C. Le infezioni meningococciche sono endemicamente presenti in tutto il mondo. Alcuni Paesi, molti dei quali appartenenti alla cosiddetta “cintura della meningite”, attraversano fasi epidemiche della malattia che risultano in un eccesso di mortalità tra i bambini ed i giovani adulti.La malattia meningococcica è associata ad un elevato tasso di letalità (5 – 15%) anche in presenza di servizi medici adeguati. Le misure di chemioprofilassi sono in genere insufficienti a controllare la malattia.

I vaccini attualmente disponibili sono basati su combinazioni di polisaccaridi capsulari gruppo-specifici: A, C; A, C, Y, W-135. Questi vaccini sono sicuri, altamente immunogeni nei bambini al di sopra dei 2 anni e negli adulti. Tuttavia, tali vaccini sono scarsamente immunogeni nei bambini più piccoli e la protezione, in particolare nelle fasce di età più giovani, appare di breve durata.

Finora i vaccini contro il meningococco di gruppo B hanno dimostrato solo modesta efficacia nei bambini di 2 anni e più e negli adulti.

Il presente documento si focalizza principalmente sui vaccini di gruppo A e C.

 

 

  • Gli attuali vaccini antimeningococcici di gruppo A e C sono sicuri ed efficaci nei soggetti maggiori di 2 anni di età e sono raccomandati per l’immunizzazione di gruppi a rischio specifici. L’utilizzo dei vaccini polisaccaridici antimeningococcici è ugualmente raccomandato nel controllo delle epidemie causate dai sierogruppi contenuti nei vaccini, mediante immunizzazione su larga scala della popolazione coinvolta. Questi programmi di vaccinazione di massa possono includere i bambini a partire dai 3 mesi di età.

 

  • In ragione della scarsa immunogenicità e della breve durata della protezione nei bambini al di sotto dei 2 anni, i vaccini contro il gruppo A non vengono in genere routinariamente utilizzati nei programmi di vaccinazione dell’infanzia. I vaccini diretti contro il gruppo C non sono immunogeni nei bambini di tale fascia di età e, inoltre, quando somministrati ai bambini piccoli, possono provocare negli anni successivi una ridotta capacità di risposta verso l’antigene di gruppo C, benché il significato clinico di questo effetto non sia chiaro.

 

  • I vaccini di gruppo A e C non conferiscono alcuna protezione verso i meningococchi di gruppo B che in alcuni paesi sono i principali responsabili dell’endemia meningococcica.

 

  • Deve essere data alta priorità allo sviluppo e alla valutazione di una nuova generazione di vaccini meningococcici che siano sicuri ed efficaci e conferiscano protezione a lungo termine in tutti i gruppi di età contro i sierogruppi più importanti come causa di malattia meningococcica, in particolare contro il sierogruppo B. L’utilizzo esteso di tali vaccini all’interno dei programmi routinari di vaccinazione dell’infanzia potrà ridurre o eliminare la necessità di ricorrere in situazione di emergenza all’immunizzazione di massa.  

 

Considerazioni generali

 

Il punto di vista della sanità pubblica

 

La Neisseria meningitidis (il meningococco) costituisce la causa principale di meningite e setticemia fulminante e rappresenta un importante problema di sanità pubblica nella maggior parte dei paesi. I casi di meningite sono in genere sporadici, non correlati o raggruppati in piccole epidemie, ma in alcune regioni tale situazione di endemia può alternarsi ad epidemie imprevedibili e devastanti. Durante le ondate epidemiche esplosive nell’Africa sub-Sahariana si registrano tassi di incidenza che arrivano a 1000 casi per 100 000 abitanti. Nel 1996 un’epidemia che ha interessato diversi paesi dell’Africa occidentale ha causato circa 250 000 casi e 25000 decessi. In tutto il mondo questo batterio causa circa 300 000 casi e 30 000 decessi ogni anno.

 

Comunemente, la malattia è presente allo stato endemico ed è più comune nei bambini al di sotto dei 5 anni di età, con i tassi di attacco più elevati nei bambini tra i 3 e i 12 mesi; durante le epidemie i tassi possono aumentare in maniera considerevole tra i bambini di età maggiore ed i giovani adulti. Nell’Africa sub-Sahariana le fasi sia endemiche che epidemiche della malattia coinvolgono principalmente i bambini e gli adolescenti.

 

In assenza di trattamento la maggior parte dei casi di meningite o setticemia ha esito fatale.

Nei paesi industrializzati la letalità per meningite da meningococco è pari circa a 5-10%; in Africa è più vicina al 10%.  In caso di setticemia fulminante il tasso di letalità può superare il 15-20%. Circa il 20% dei malati che sopravvivono ad una meningite meningococcica soffrirà di importanti sequele neurologiche, compresi disturbi mentali, sordità, paralisi cerebrale e convulsioni. Si può anche verificare un’estesa necrosi tissutale.

I sierogruppi A, B e C sono responsabili della maggior quota di morbosità e mortalità da meningococco. Il sierogruppo A è causa della maggior parte delle grandi epidemie, incluse le esplosioni epidemiche che si riproducono ciclicamente ogni 4 -12 anni e che sono tipiche dei paesi appartenenti alla “cintura della meningite” che si estende attraverso l’Africa dal Senegal all’Etiopia. Tali ondate epidemiche sono in genere dovute ad un singolo ceppo dell’agente patogeno. Dal 1988 ceppi correlati al clone III-1 causano le maggiori epidemie in Africa e in alcune regioni dell’Asia. In altre regioni del mondo le infezioni da gruppo A sono meno frequenti e sono i gruppi B e C a costituire la principale causa di malattia meningococcica. Il meningococco di gruppo C ha di recente causato piccole epidemie in Europa, Nord America e Australasia, interessando spesso adolescenti e giovani adulti. Epidemie da gruppo B si sono verificate negli ultimi 20 anni in Europa, America Latina e Nuova Zelanda, benché qui prevalga un andamento endemico della malattia. In quasi tutte le regioni del mondo i sierogruppi Y e W-135 sono una causa relativamente rara di malattia meningococcica.

 

Lo stato di portatore nasofaringeo di meningococco è relativamente comune tra i giovani sani (5-15%); negli adulti la percentuale di portatori è circa dell’1%. Normalmente lo stato di portatore di meningococco è un fenomeno temporaneo che non evolve in malattia. Non sono completamente note le condizioni che influenzano l’equilibrio tra lo stato di portatore asintomatico e l’invasione batterica, ma sono probabilmente coinvolti fattori come la virulenza del ceppo batterico, lo stato di immunità specifica e non-specifica, l’interferenza da parte di infezioni virali, lo stato nutrizionale, alcuni fattori ambientali come l’inquinamento atmosferico (polveri, fumo) e le condizioni climatiche.

Nella “cintura della meningite”, le epidemie tipicamente iniziano durante la stagione secca (gennaio-marzo) e finiscono all’inizio della stagione umida (maggio-giugno). Nei periodi interepidemici queste regioni sono spesso caratterizzate da una condizione di iperendemia, con piccoli focolai epidemici e numerosi casi sporadici. Nei climi temperati le meningococcie hanno un picco di incidenza nel periodo invernale e primaverile.

 

L’agente patogeno

 

I meningococchi sono batteri aerobi, capsulati, Gram-negativi generalmente appaiati (diplococchi) di norma facilmente isolabili dalle secrezioni rinofaringee e coltivabili su mezzi di coltura appropriati. Sono stati identificati almeno 13 sierogruppi caratterizzati da differenze a livello dei polisaccaridi capsulari; i gruppi A, B e C causano circa il 90% delle malattie da meningococco. Le differenze a livello delle proteine di membrana più esterne sono utilizzate per distinguere ulteriormente differenti sierotipi e sottotipi. Le caratteristiche degli isoenzimi citoplasmatici e l’organizzazione del genoma batterico permettono la determinazione della correlazione clonale. La capsula polisaccaridica e il componente lipopolisaccaridico (endotossina) costituiscono importanti fattori di virulenza.

 

La Neisseria meningitidis è trasmessa per aerosol o contatto diretto con secrezioni respiratorie di malati o portatori asintomatici; non esiste serbatoio animale od ambientale. I meningococchi sono ancora altamente sensibili alla penicillina che rappresenta usualmente il farmaco di scelta per il trattamento. Altri antibiotici come la rifampicina sono necessari per eliminare la colonizzazione orofaringea.

 

 

Risposta immune

 

Se l’immunità umorale gioca un ruolo essenziale nelle resistenza ai meningococchi, il corrispondente ruolo dell’immunità cellulo-mediata è mal definito. Benché non siano ancora chiari i correlati sierologici di protezione, la suscettibilità alla malattia generalizzata è correlata all’assenza di anticorpi dosabili. Gli anticorpi materni trasferiti passivamente proteggono i bambini durante i primi mesi di vita, mentre tra i 6 e i 24 mesi si riscontrano elevati tassi di incidenza. L’aumento progressivo della proporzione di bambini con anticorpi specifici nella fascia di età 2-12 anni coincide con un diminuzione dell’incidenza di patologie da meningococco. Comunque la persistenza di tale protezione può dipendere in parte dalla presenza di antigeni cross-reagenti e dalla colonizzazione rinofaringea occasionale da parte di ceppi meningococcici.

La protezione è generalmente gruppo-specifica e per i sierogruppi A, C, Y e W-135 essa appare largamente correlata ad anticorpi antipolisaccaridi. Alcuni Autori affermano che titoli anticorpali anti A e anti C di 1-2 mg/ml sono da considerare protettivi. In contrasto sono raramente rilevabili elevati livelli anticorpali contro i polisaccaridi di gruppo B ed anche i vaccini che utilizzano tali polisaccaridi non risultano essere immunogeni. Questo fatto è stato attribuito alla somiglianza dei polisaccaridi di gruppo B con antigeni propri del  sistema nervoso centrale.

 

 

La N. Meningitidis è uno dei più frequenti agenti causali di meningiti batteriche al mondo e l’unico batterio in grado di causare ampie epidemie di meningite. La rapida evoluzione della malattia determina frequentemente la morte entro 1 o 2 giorni dall’inizio dei sintomi o gravi sequele anche in caso di terapia medica appropriata. La chemioprofilassi può prevenire casi secondari (tra i contatti stretti dei malati), ma poiché i casi secondari rappresentano solo l’1-2% di tutte le malattie da meningococco, la chemioprofilassi risulta di scarso valore nel controllo della maggior parte delle meningococcie endemiche ed  epidemiche. Dal momento che il 5-15% dei bambini è portatore di meningococco a livello del rinofaringe, il controllo delle patologie da meningococco basato sull’eliminazione rinofaringea mediante antibiotici è praticamente impossibile tranne che in comunità ristrette e relativamente chiuse. In conseguenza di ciò l’immunizzazione mediante vaccini sicuri ed efficaci costituisce l’unico razionale approccio alla lotta contro il meningococco.

 

I vaccini antimeningococcici

 

I vaccini antimeningococcici registrati a livello internazionale sono monovalenti (gruppo A o C), bivalenti (gruppo A e C) o tetravalenti (gruppo A, C, Y e eW-135). I vaccini sono costituiti da polisaccaridi capsulari liofilizzati, purificati, termostabili, e derivano dai meningococchi dei rispettivi sierogruppi. La dose raccomadata del vaccino ricostituito contiene 50 mg di ciascun polisaccaride. Questi vaccini sono molto sicuri e sono estremamente rare reazioni sistemiche gravi dopo la loro somministrazione. Non sono mai stati segnalati problemi neurologici persistenti. Le più comuni reazioni avverse sono l’eritema e la dolenzia in corrispondenza della sede di iniezione per 1-2 giorni. Febbre superiore ai 38,5°C si verifica nel 1-4% dei vaccinati. Non sono state osservate differenze in termini di sicurezza e reattogenicità quando i polisaccaridi di diverso gruppo sono associati nei vaccini bi- o tetravalenti.

 

Entrambi i vaccini di gruppo A e C  hanno dimostrato livelli di efficacia a a breve termine del 85-100% nei bambini maggiori di 2 anni e negli adulti. L’efficacia del vaccino di gruppo A nei bambini al di sotto dell’anno di età non è ben definita. Nei bambini sotto i 2 anni i vaccini di gruppo C non hanno un effetto immunogeno affidabile e se somministrati a bambini molto piccoli possono affievolire nel corso degli anni la capacità di risposta contro gli antigeni di gruppo C.

 

I polisaccaridi di gruppo Y e W-135 si sono dimostrati sicuri ed immunogeni solo a partire dai 2 anni di età. Quando i polisaccaridi di gruppo A e C, o A, C, Y e W-135 sono somministrati insieme come vaccino bi- o tetravalente, si ottiene una risposta immune gruppo-specifica. Una risposta protettiva di tipo anticorpale si ottiene entro 10-14 giorni dalla vaccinazione. Nei bambini in età scolare e negli adulti una singola dose di vaccino polisaccaridico di gruppo A e C conferisce una protezione che dura almeno 3 anni, ma nei bambini di età inferiore ai 4 anni, la protezione clinica ed il livello di anticorpi specifici decresce rapidamente nei 2-3 anni successivi alla vaccinazione.

 

Posizione generale dell’OMS nei confronti dei nuovi vaccini

 

I vaccini destinati ad essere utilizzati su larga scala in programmi di sanità pubblica dovrebbero:

 

o         soddisfare i criteri di qualità definiti nel documento del GPV sulla qualità dei vaccini (cfr. documento non pubblicato WHO/VSQ/GEN/96.02, disponibile presso il centro di documentazione VAB, OMS, 1211 Ginevra 27, CH);

  • essere sicuri ed avere un impatto rilevante nei confronti della malattia da prevenire in tutte le popolazioni bersaglio;
  • se destinati ai bambini, essere facilmente adattabili ai calendari vaccinali e alle scadenze dei programmi nazionali di vaccinazione dell’infanzia;
  • non interferire significativamente con la risposta immune verso i vaccini somministrati contemporaneamente;
  • essere formulati in modo da tener conto dei problemi tecnici comuni come la refrigerazione o la modalità di conservazione;
  • essere venduti a prezzi adattati ai diversi mercati.

 

Posizione dell’OMS sui vaccini antimeningococcici

 

I vaccini antimeningococcici di gruppo A e C o di gruppo A, C, Y e W-135 sono tutti di documentata innocuità e presentano un elevato potere immunogeno nei bambini di più di 2 anni e negli adulti. Nei soggetti maggiori di 4 anni la durata della protezione indotta dal vaccino è verosimilmente di 3 anni e più dopo una singola dose di vaccino.

Tali vaccini devono essere utilizzati per fronteggiare un’epidemia causata da meningococchi appartenenti ai sierogruppi contenuti nei vaccini. Dal momento che le epidemie di meningococco interessano prevalentemente specifici gruppi di età, sarà la situazione epidemiologica a determinare l’esatta popolazione bersaglio. Non ci sono evidenze convincenti che il vaccino abbia un effetto di lunga durata contro la  condizione di portatore o nella creazione di herd-immunity. In conseguenza di ciò, durante un’epidemia, dovranno essere vaccinate tutte le persone appartenenti ai gruppi a rischio. Questi potranno includere bambini dai 3 mesi di età, benché l’efficacia e la durata della protezione nei bambini al di sotto dei 2 anni non sia chiara. Le campagne di vaccinazione di massa hanno permesso di controllare le epidemie provocate dai gruppi A e C. Tuttavia, in molte regioni, è necessario condurre un lavoro complementare volto ad organizzare le attività di sorveglianza e la capacità di risposta al fine di poter identificare le epidemie e vaccinare le popolazioni coinvolte in un tempo sufficientemente breve, che consenta di trarre il massimo profitto dall’intervento.

Oltre all’utilizzo durante la campagne di vaccinazione di massa in situazioni di emergenza, la vaccinazione è anche fortemente raccomandata per i gruppi ad elevato rischio di contrarre una malattia da meningococco (come collettiviità presso caserme, campi di addestramento, collegi o viaggiatori che si recano in zone di epidemia) e per le persone con situazione immunologica predisponente alla malattia (compresi gli asplenici e  le persone con deficit immunitari ereditari). 

Un certo numero di paesi ha scelto l’immunizzazione routinaria dei bambini in età scolare. Tuttavia, in queste realtà non è stata accuratamente valutata la durata della protezione conferita da tale strategia. L’unico studio che ha valutato la durata della protezione in un’area ad elevato rischio, depone per un lento declino dell’efficacia protettiva in un periodo di 3 anni nei bambini inizialmente immunizzati a 4 anni di età o più. Ulteriori studi potrebbero chiarire l’utilità della vaccinazione sistematica dei bambini in età scolare.

I vaccini polisaccaridici attuali possiedono un certo numero di caratteristiche che ne limitano l’utilità nei programmi di vaccinazione routinaria dell'infanzia. I vaccini di gruppo C sono privi di efficacia nei bambini e possono determinare una ridotta capacità di risposta a dosi successive (il significato clinico di tale fenomeno non è chiaro). Per quanto riguarda il gruppo A, al fine di indurre titoli anticorpali sostanziali nei bambini piccoli sono necessarie 2 dosi, ma tali titoli scendono sotto i valori soglia entro 18 mesi. Nel corso dei primi 5 anni di vita sarebbero necessarie almeno 4 immunizzazioni per determinare titoli anticorpali medi, ma né l’efficacia né l’innocuità di una tale schedula sono state documentate.

 

E’ chiaramente evidente la necessità di disporre di vaccini antimeningococcici di gruppo A e C che conferiscano una protezione elevata e a lungo termine in tutti i gruppi di età, compresa la prima infanzia. Vaccini coniugati contenenti i sierogruppi A e C sono attualmente ad un avanzato stadio di sviluppo ed un paese (il Regno Unito) sta per autorizzare l’entrata in commercio di un vaccino coniugato contro il meningococco di gruppo C. Come nel caso del recente vaccino coniugato diretto contro l’Haemophilus influenzae di gruppo b, i vaccini antimeningococcici coniugati potranno rivelarsi più efficaci tra le fasce di età più giovani ed assicurare una protezione di durata maggiore.

In futuro sarebbe importante poter disporre di vaccini perfezionati contenenti i più importanti sierogruppi di meningococco da inserire nei programmi di immunizzazione routinaria dell’infanzia.

 

 

Il presente documento costituisce una agevolazione al lettore ma non è un traduzione ufficiale del documento originale predisposto dall’OMS a cui si rimanda.